Artículos médicos revestidos con organopolisiloxano que contienen una disolución de proteína y un tensioactivo no iónico.

Un artículo médico, que comprende:

(a) un recipiente que comprende una cámara para recibir una disolución,

en el que la superficie interior de la cámara tiene un revestimiento sobre la misma preparado a partir de una composición que comprende un organopolisiloxano que tiene una viscosidad que oscila entre 10-4 y 1 m2/s (100 y 1.000.000 centistokes) antes del curado; y

(b) una disolución que comprende:

(i) al menos un material proteínico que comprende un anticuerpo monoclonal, Factor Estimulador de Colonia de Granulocito, eritropoyetina, interferón y/o aquellos para terapia de artritis reumatoide; y

(ii) al menos un tensioactivo no iónico; y (iii) al menos un azúcar, en la que el azúcar se selecciona entre el grupo que consiste en monosacáridos, disacáridos, trisacáridos, oligosacáridos y sus mezclas.

Artículos médicos revestidos con organopolisiloxano que contienen una disolución de proteína y un tensioactivo no

iónico

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención

Esta invención se refiere a componentes médicos que tienen superficies revestidas con organopolisiloxano(s) y que contienen suspensiones de materiales proteínicos.

Descripción de la Técnica Relacionada

Las proteínas terapéuticas proporcionan numerosos tratamientos únicos y críticos para enfermedades y trastornos, tales como diabetes, cáncer, hemofilia, artritis reumatoide, esclerosis múltiple e infarto de miocardio. Ya hay docenas de productos de proteína en el mercado y más de cientos están en desarrollo preclínico y clínico. Además, con la aparición reciente de métodos fuertes para "humanizar" anticuerpos, ha habido un nuevo resurgimiento en el desarrollo de producto biotecnológico debido al tremendo aumento en el número de productos anticuerpo a investigar para tratamientos de enfermedad humana. Con los modernos enfoques genómicos y proteómicos, diariamente se están descubriendo nuevas terapias con proteína más seguras y eficaces. Sin embargo, si no se puede estabilizar adecuadamente un producto de proteína, nunca se alcanzará su beneficio para la salud humana. La vida en almacenamiento requerida para la viabilidad económica de un típico producto farmacéutico de proteína es de 18-24 meses. Alcanzar este objetivo es particularmente difícil debido a la relativamente baja estabilidad termodinámica de la proteína en su estado nativo. La actividad de una proteína depende de su estructura tridimensional nativa. Además, las proteínas son altamente susceptibles a la formación de agregados y precipitados no nativos, incluso bajo condiciones que termodinámicamente favorecen mucho el estado nativo frente al estado desplegado (por ejemplo, pH neutro a 37°C). La actividad biológica de una proteína en un agregado normalmente está muy reducida. Aún más importante, los agregados de proteína no nativa pueden causar reacciones adversas en los pacientes, tales como respuesta inmune o choque anafiláctico. La capacidad de los agregados de una proteína dada para inducir respuestas adversas no se puede predecir; ni se puede determinar el máximo nivel de agregados requeridos para la seguridad sin ensayos clínicos costosos y que requieren mucho tiempo.

Por tanto, un objetivo principal de la ciencia de formulación ("formulation Science") es diseñar una formulación en la cual la agregación se mantiene a un nivel extremadamente bajo. Generalmente, el objetivo es tener no más de 1-2% de la población entera de proteína formando agregados durante la vida en almacenamiento del producto. Incluso bajo condiciones de disolución donde la estabilidad física de proteína parece optimizarse para minimizar la agregación de proteína en la disolución madre, puede haber formación de partículas de proteína visibles y subvisibles que pueden constituir solamente una fracción mínima de la población total de proteína. La presencia de incluso un pequeño número de partículas de proteína puede volver un producto clínicamente inaceptable. Los particulados de proteína son particularmente inmunogénicos. Aunque los particulados son deseables para las formulaciones de vacuna (donde las moléculas de proteína están unidas a partículas de sales de aluminio), en un producto de proteína terapéutico, la respuesta inmune a tales partículas pueden causar respuestas adversas severas en pacientes. Por tanto, aunque la masa de proteína que se agrega pueda serían pequeña como para tener esencialmente no efecto perjudicial sobre la potencia del producto, la seguridad puede estar muy comprometida.

La formación de partícula puede ocurrir rutinariamente durante las etapas de tratamiento tales como el bombeo de la disolución de proteína durante el llenado del vial/jeringuilla. En otros casos, la formación de partícula puede parecer ser al azar. Por ejemplo, las partículas se pueden ver en una pequeña parte de viales o jeringuillas prellenadas en un lote de producto dado. Otras veces, un producto llenado en un lote dado de viales o jeringuillas puede formar partículas de proteína en una gran parte de los recipientes. Desafortunadamente, estas partículas aparecen después de las etapas de filtración estéril y no se pueden extraer por filtración durante la inyección subcutánea, intradérmlca o Intramuscular.

Los aceites de slllcona comúnmente se usan como lubricantes en artículos médicos. Mientras que los aceites de slllcona no se someten a oxidación, migración y pegado podría ocurrir para jeringuillas prellenadas, y las altas fuerzas iniciales ("breakaout") y/o axiales ("breakloose") serían un problema. El aceite de slllcona ha demostrado bajo ciertas condiciones, incluso a baja concentraciones, que Induce la agregación de proteína. Diversos productos de proteína acuosos nuevamente comercializados, incluyendo eritropoyetinas (por ejemplo, Recormon y Eprex), ¡nterferones (por ejemplo, Avonex y Rebif) y terapias de artritis reumatoide (por ejemplo, Enbrel y Humlra) son producidos en jeringuillas prellenadas. Las superficies Internas de las jeringuillas prellenadas están revestidas con aceite de slllcona para mejorar la funcionalidad de la jeringuilla, y por consiguiente, la proteína formulada está expuesta a superficies con aceite de silicona. La agregación de proteína terapéutica Inducida por aceite de slllcona es una preocupación en la industria farmacéutica, conduciendo potencialmente a la pérdida de producto y a costes de producción aumentados.

Hay una necesidad de artículos médicos que superen los problemas anteriormente mencionados.

El documento EP-A-1811297 se refiere a sistemas de ensayo para pollpéptldos respecto a slllcona, en particular, sistemas de ensayo para identificar y analizar polipéptidos que se adhieren a silicona.

Los documentos US-A-2005/074451 y US-A1-2005/065192 se refieren a métodos y composiciones para tratar la artritis reumatoide mediante la administración de una terapia de combinación que comprende metotrexato y un anticuerpo a ¡ntegrina alfa-4 o un fragmento de unión a antfgeno ¡nmunológicamente activo en cantidades terapéuticamente eficaces. Además se refieren a métodos de preparación de los compuestos y métodos de uso de los compuestos y composiciones.

El documento WO-A-03/007868 se refiere al almacenamiento de composiciones farmacéuticas líquidas, particularmente composiciones parenterales inyectables, en recipientes de vidrio de tal manera que su contenido de aluminio no supere límites aceptables durante el periodo de almacenamiento y/o por lo cual el nivel de los particulados contenidos en el mismo se mantiene a un mínimo.

Los documentos US-B1-6461334 y WO-A-99/44755 se refieren a artículos médicos para contener una preparación de proteína farmacéutica que comprenden al menos un primer componente y un segundo componente, que tienen al menos una superficie revestida con un revestimiento para reducir la fricción entre los dos componentes y reducir la adsorción de proteína al revestimiento.

Los documentos US-A1-2002/037401 y WO-A-99/44754 se refieren a sistemas de revestimiento, en particular a sistemas de revestimiento para artículos donde los materiales de plástico se deslizan contra los materiales de caucho flexibles, en los que los revestimientos descritos son particularmente útiles para revestir recipientes para almacenamiento y administración de disoluciones líquidas de proteína, tales como las formulaciones de insulina.

El documento EP-A-0982041 describe revestimientos en los que los biopolímeros pueden unirse covalentemente a un sustrato. Tales biopolímeros incluyen aquellos que imparten tromborresistencia y/o biocompatibilidad al sustrato, lo cual puede ser un recurso médico.

El documento WO-A-97/17610 describe un método que se ha desarrollado para la marcación de anticuerpos con un tinte fluorescente en el que el anticuerpo primero se une a un antígeno inmovilizado y se marca con el tinte. El tinte no unido se extrae y el anticuerpo finalmente se eluye del antígeno.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

La presente Invención se refiere a un artículo médico, que comprende:

(a) un recipiente que comprende una cámara para recibir una disolución, en el que la superficie interna de la cámara tiene un revestimiento sobre la misma preparado a partir de una composición que comprende un organopolisiloxano que tiene una viscosidad que oscila entre 10"4 y 1 m2/s (100 y 1.000.000 centistokes) antes del curado; y

(b) una disolución que comprende:

(i) al menos una material proteínico que comprende un anticuerpo monoclonal, Factor Estimulador de Colonia de Granulocito,... [Seguir leyendo]

1. Un artículo médico, que comprende:

(a) un recipiente que comprende una cámara para recibir una disolución, en el que la superficie interior de la cámara tiene un revestimiento sobre la misma preparado a partir de una composición que comprende un organopolisiloxano que tiene una viscosidad que oscila entre 10'4 y 1 m2/s (100 y

1.000.000 centistokes) antes del curado; y

(b) una disolución que comprende:

(i) al menos un material proteínico que comprende un anticuerpo monoclonal, Factor Estimulador de Colonia de Granulocito, eritropoyetina, interferón y/o aquellos para terapia de artritis reumatoide; y

(ii) al menos un tensioactivo no iónico; y

(¡¡i) al menos un azúcar, en la que el azúcar se selecciona entre el grupo que consiste en monosacáridos, disacáridos, trisacáridos, oligosacáridos y sus mezclas.

2. El artículo médico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la cámara se selecciona entre el grupo que consiste en un tambor de jeringuilla, recipiente cartucho de fármaco, recipiente inyector sin aguja, recipiente dispositivo dispensador de líquido y recipiente dispositivo medidor de líquido.

3. El artículo médico de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la cámara es un tambor de jeringuilla.

4. El artículo médico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la cámara está formada de vidrio, metal, cerámica, plástico, caucho o combinaciones de los mismos.

5. El artículo médico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la cámara está preparada de un polímero olefínico seleccionado entre el grupo que consiste en polietileno, polipropileno, poli(1 -buteno), poli(2-metil-1-penteno) y poliolefinas cíclicas.

6. El artículo médico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el organopolisiloxano es polidimetilsiloxano.

7. El artículo médico de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo además un miembro sellador que tiene una superficie exterior en el compromiso de deslizamiento con al menos una parte de la superficie interior de la

cámara.

8. El artículo médico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el organopolisiloxano y el material proteínico está fluorescentemente marcado.

9. El artículo médico de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el anticuerpo monoclonal se selecciona entre el grupo que consiste en infliximab, basiliximab, abciximab, daclizumab, gemtuzumab, alemtuzumab, rituximab, palivizumab, trastuzumab y etanercept.

10. El artículo médico de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el organopolisiloxano está marcado con un primer resto fluorescente que emite luz dentro de un primer intervalo de longitudes de onda y el material proteínico está marcado con un segundo resto fluorescente que emite luz dentro de un segundo intervalo de longitudes de onda cuando el primer resto fluorescente y el segundo resto fluorescente están cada uno expuestos a luz de la misma longitud de onda emitida por un láser, en el que el primer intervalo de longitudes de onda se superpone con el segundo intervalo de longitudes de onda menos del 5% en base al intervalo normalizado combinado total de longitudes de onda del primer intervalo de longitudes de onda y el segundo intervalo de longitudes de onda.

11. El artículo médico de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el organopolisiloxano está marcado con resto fluorescente Rojo Nilo que no se excita cuando se expone a un láser violeta de 405 nm y por lo tanto no emite luz a lo largo de un intervalo de 450 nm a 650 nm y el material proteínico está marcado con tinte Pacific Blue que emite luz a lo largo de un intervalo de 340 nm a 450 nm cuando se expone a un láser violeta de 405 nm.

12. El artículo médico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el tensioactivo no iónico está seleccionado entre el grupo que consiste en glicoles acetilénicos, alcanolamidas, alcanolaminas, alquil fenoles, ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres grasos, ésteres de glicerol, monododecil éteres, derivados de fenol, poloxámeros, poloxaminas, polioxietilen acil éteres, polioxietilenglicol dodecil éteres, dodecil sulfatas de sodio, sorbitoles, derivados de sorbitán y sus mezclas.

13. El artículo médico de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el tensioactlvo no Iónico es un derivado de sorbltán seleccionado entre el grupo que consiste en ásteres de ácido graso de sorbitán, ásteres de ácido graso de polioxietilen sorbitán y sus mezclas, preferiblemente en el que el tensioactivo no iónico es un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán y que comprende además un azúcar que es sacarosa.

14. El artículo médico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el azúcar se selecciona entre el grupo que consiste en sacarosa, lactosa, fructosa, glucosa, galactosa, trehalosa, mañosa y sus mezclas.