Uso de uno o una combinación de fito-canabinoides en el tratamiento de epilepsia.

Cannabidiol (CBD) para usar en el tratamiento de crisis parcial en donde el CBD está presente en una cantidad que proporciona una dosis diaria de al menos 400mg.

Uso de uno o una combinación de fito-canabinoides en el tratamiento de epilepsia Esta invención se relaciona con el uso de cannabidiol en el tratamiento de epilepsia y más particularmente con el uso de este canabinoide en el tratamiento de crisis parcial.

ANTECEDENTES

La epilepsia es un trastorno neurológico crónico que presenta un amplio espectro de enfermedades que afecta a aproximadamente 50 millones de personas en todo el mundo (Sander, 2003) . Los avances en la comprensión del sistema 'endocanabinoide' interno del cuerpo han llevado a la sugerencia de que algunos medicamentos basados en el cannabis pueden tener el potencial para el tratamiento de este trastorno de la hiperexcitabilidad del sistema nervioso central (Mackie, 2006, Wingerchuk, 2004, Alger, 2006) .

Al cannabis se han atribuido efectos proconvulsivos (Brust y otros, , 1992) y anticonvulsivos. Por lo tanto, queda por determinar si los canabinoides representan una terapia anticonvulsiva aún sin desenmascarar o, por el contrario, un factor de riesgo potencial para los usuarios que usan el cannabis de forma recreativa y medicinal (Ferdinand y otros, 2005) .

En 1975 Consroe y otros, , describieron el caso de un hombre joven cuyo tratamiento estándar (fenobarbital, y fenitoína) , no controlaba sus crisis. Cuando comenzó a fumar cannabis socialmente no tuvo convulsiones. Sin embargo cuando usó solamente cannabis las crisis regresaron. Ellos concluyeron que la 'marihuana puede poseer un efecto anticonvulsivo en la epilepsia humana'.

Un estudio de Ng (1990) involucró una gran población de 308 pacientes epilépticos que habían sido ingresados en el hospital después de su primera crisis. Se compararon con una población control de 294 pacientes que no habían tenido crisis, y se constató que el uso del cannabis parece reducir la probabilidad de tener una crisis. Sin embargo, este estudio fue criticado en un reporte del Instituto de Medicina (1999) el cual reivindicó que era 'débil', ya que el estudio no incluyó medidas del estado de salud antes de los ingresos hospitalarios y las diferencias en su estado de salud podría haber influido en su consumo de fármacos" en lugar de al revés.

En WO02/064109 se hace referencia a los efectos antiepilépticos del canabinoide cannabidiol (CBD) .

WO 2006/054057 hace referencia al uso potencial de THCV para tratar epilepsia entre una variedad de enfermedades.

WO2009/007697 describe formulaciones que contienen THCV y CBD.

Tres ensayos controlados han investigado el potencial antiepilepsia del cannabidiol. En cada uno, el cannabidiol se administró en forma oral a las víctimas de ataque de epilepsia y crisis focales generalizadas.

Cunha y otros (1980) reportaron un estudio en 16 pacientes con ataques de epilepsia a quienes no les iba bien con la medicación convencional. Ellos recibieron su medicación habitual y, o bien 200-300mg de cannabidiol o un placebo. De los pacientes que recibieron CDB, 3 mostraron una mejoría completa, 2 parcial, 2 menor, mientras que 1 se mantuvo sin cambios. El único efecto no deseado fue sedación leve. De los pacientes que recibieron el placebo, 1 mejoró y 7 se 45 mantuvieron sin cambios.

Ames (1986) reportó un estudio menos exitoso en el que 12 pacientes epilépticos se les administraron 200-300mg de cannabidiol al día, además de fármacos antiepilépticos estándar. Parecía que había una mejora significativa en la frecuencia de las crisis.

Trembly y otros (1990) reportan un ensayo abierto con un solo paciente que se le administró 900-1200mg de cannabidiol al día por 10 meses. Este ensayo mostró que la frecuencia de crisis se redujo notablemente en el paciente.

Es tal vez significativo que unos 20 años desde estos ensayos no ha habido un mayor desarrollo. Esto podría ser debido a 55 un número de factores incluyendo el prejuicio general contra los medicamentos basados en el cannabis. Es posible además que los niveles de dosis usados en los ensayos no fueran óptimos y el solicitante ha determinado que los canabinoides pueden producir curva dosis respuesta en forma de campana.

Adicionalmente a las descripciones que sugieren que CBD puede ser beneficioso existe un reporte (Davis & Ramsey) de 60 tetrahidrocannabinol (THC) que se administró a 5 niños institucionalizados que no respondían a su tratamiento estándar

(fenobarbital, y fenitoína) . Uno se volvió completamente libre de crisis, uno se volvió casi completamente libre de crisis, y los otros tres lo hicieron no peor que antes.

Sin embargo, existen más de cuarenta tipos reconocibles de síndrome epiléptico en parte debido a la susceptibilidad de las 5 crisis que varía de paciente a paciente (McCormick y Contreras, 2001, Lutz, 2004) y un reto es encontrar fármacos eficaces contra estos tipos diferentes.

La actividad neuronal es un prerrequisito para la función adecuada del cerebro. Sin embargo, alterar el equilibrio excitatorioinhibitorio de la actividad neuronal puede inducir crisis epilépticas Estas crisis epilépticas se pueden agrupar en dos 10 categorías básicas: crisis parcial y generalizada. La crisis parcial se origina en regiones específicas del cerebro y permanece localizada -más comúnmente los lóbulos temporales (que contienen al hipocampo) , mientras que las crisis generalizadas aparecen en el prosencéfalo completo como una generalización secundaria de una crisis parcial (McCormick y Contreras, 2001, Lutz, 2004) . Este concepto de clasificación de crisis parcial y generalizada no se volvió en práctica común hasta que la Liga Internacional contra la Epilepsia publicó un esquema de clasificación de crisis epilépticas en 1969 (Merlis, 1970,

Gastaut, 1970, Dreifuss y otros, , 1981) .

La Liga Internacional contra la Epilepsia clasificó además la crisis parcial, separándolas en simple y compleja y, en dependencia de la presencia o el deterioro de un estado de conciencia (Dreifuss y otros, 1981) .

La liga clasificó además las crisis generalizadas en numerosos tipos de crisis clínicas, algunos ejemplos de los cuales se definen más abajo:

La crisis de ausencia se produce con frecuencia, y tienen un inicio repentino con interrupción de las actividades en curso. Además, el discurso se hace más lento o es impedido con crisis que duran sólo unos pocos segundos (Dreifuss y otros, 25 1981) .

Las crisis tónico-clónicas, a menudo conocidas como "ataques de epilepsia", son las más frecuentemente encontradas de las crisis generalizadas (Dreifuss y otros, 1981) . Este tipo de crisis generalizada tiene dos etapas: contracciones musculares tónicas que dan paso después a la etapa de movimientos convulsivos clónicos. El paciente permanece inconsciente durante toda la crisis y durante un periodo de tiempo variable después.

Las crisis atónicas, conocidas como "ataques de caída", son el resultado de pérdida repentina del tono muscular ya sea para un músculo específico, grupo de músculos o todos los músculos en el cuerpo (Dreifuss y otros, 1981) .

El inicio de las crisis epilépticas puede ser potencialmente mortal con víctimas que experimentan además las implicaciones de salud a largo plazo (Lutz, 2004) . Estas implicaciones pueden tomar muchas formas:

• problemas de salud mental (por ejemplo la prevención del desarrollo de la sinapsis glutamatérgica normal en la infancia) ;

• déficit cognitivos (por ejemplo, la disminución de capacidad de los circuitos neuronales en el hipocampo para aprender y almacenar recuerdos) ;

• cambios morfológicos (por ejemplo, la pérdida selectiva de neuronas en las regiones CA1 y CA3 del hipocampo en

pacientes que presentan epilepsia del lóbulo temporal mesial como resultado de la excitotoxicidad) (Swann, 2004, Avoli y otros, 2005)

Es notable que la epilepsia afecta grandemente además el estilo de vida de la víctima que vive potencialmente en temor de lesión resultante (por ejemplo lesión en la cabeza) que resultan de una crisis de ataque de epilepsia o la incapacidad para 50 realizar tareas diarias o la incapacidad a conducir un coche a menos de haber tenido un período largo libre de crisis (Fisher y otros, 2000) .

Los tres modelos in vivo bien establecidos y extensivamente usados de crisis aguda, que mimetizan la actividad neuronal y síntomas físicos resultantes que se manifiesta en una crisis padecida por alguien con epilepsia, son:

• modelo de crisis generalizadas inducidas por pentilentetrazol (Obay y otros, 2007, Rauca y otros, 2004) ;

• modelo de crisis lóbulo temporal inducidas por pilocarpina (es decir, hipocampo) (Pereira y otros, 2007) ; y

• modelo de crisis parciales inducidas por la penicilina... [Seguir leyendo]

1. Cannabidiol (CBD) para usar en el tratamiento de crisis parcial en donde el CBD está presente en una cantidad que proporciona una dosis diaria de al menos 400mg.

2. BD para usar en el tratamiento de crisis parcial como se reivindica en la reivindicación 1 en donde el CBD está presente en una cantidad que proporciona una dosis diaria de 400 a 800mg.

3. CBD para usar en el tratamiento de crisis parcial como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 10 precedentes, en donde la crisis parcial se desarrolla en una crisis más grave.

4. CBD para usar en el tratamiento de crisis parcial como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el CBD se usa en combinación con THCV.

5. CBD para usar en el tratamiento de crisis parcial como se reivindica en la reivindicación 4, en donde la THCV está presente en una cantidad que proporciona una dosis diaria de al menos 1.5 mg.

6. CBD para usar en el tratamiento de crisis parcial como se reivindica en la reivindicación 5, en donde la THCV está presente en una cantidad que proporciona una dosis diaria de al menos 15 mg.

7. CBD para usar en el tratamiento de crisis parcial como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o en combinación con THCV como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en donde el CBD solo o en combinación con THCV está presente como un extracto de planta.

8. CBD para usar en el tratamiento de crisis parcial como se reivindica en la reivindicación 7, en donde el extracto de planta comprende menos que 5% en peso de tetrahidrocannabinol (THC) como un porcentaje de cualquier canabinoide presente en el extracto de planta.

9. CBD para usar en el tratamiento de crisis parcial como se reivindica en la reivindicación 8, en donde el extracto de planta comprende menos que 1 % en peso de tetrahidrocannabinol (THC) como un porcentaje de cualquier canabinoide presente en el extracto de planta.

10. CBD para usar en el tratamiento de crisis parcial como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,

solo o en combinación con THCV como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en donde el CBD 35 solo o en combinación con THCV está presente como un canabinoide puro o aislado.

11. Una composición para usar en el tratamiento de crisis parcial que comprende cannabidiol (CBD) .

12. El uso de Cannabidiol (CBD) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la crisis parcial.