Suspensiones de acetónido de triamcinolona altamente floculadas y de baja viscosidad para inyección intravítrea.

Composición de suspensión acuosa particularmente adecuada para inyección en el ojo,

en la que la composición de suspensión no contiene conservante, tiene un pH de 6 - 7,5, una viscosidad de 0,002 - 0,012 Pa.s, y un Grado de Floculación mayor que 5, y en el que la composición de suspensión consiste básicamente en:

a) 3,5 - 4,5 % (p/v) de acetónido de triamcinolona que tiene un diámetro de volumen promedio de 3 - 10 μm;

b) 0,45 - 0,55 % (p/v) de carboximetilcelulosa sódica;

c) 0,002 - 0,02 % (p/v) de polisorbato 80;

d) una o más sales de cloruro farmacéuticamente aceptables como agentes de ajuste de la tonicidad en una cantidad total suficiente para causar que la composición de suspensión tenga una osmolalidad de 250 - 350 mOsm;

e) un agente de tamponamiento;

f) agua para inyección; y

g) opcionalmente un agente de ajuste de pH para ajustar el pH a 6 - 7,5.

Suspensiones de acetïnido de triamcinolona altamente floculadas y de baja viscosidad para inyecciïn intravïtrea Campo de la invenciïn La presente invenciïn se refiere a formulaciones inyectables usadas para el tratamiento de enfermedades o afecciones del ojo. Mïs particularmente, la presente invenciïn se refiere a formulaciones de suspensiïn que tienen una baja viscosidad y estïn altamente (es decir, en forma suelta) floculadas. Las formulaciones de suspensiïn comprenden el esteroide triamcinolona.

Antecedentes de la invenciïn Las composiciones inyectables que contienen acetïnido de triamcinolona han estado disponibles durante numerosos aïos. Los productos comerciales incluyen Kenalogï-10 para Inyecciïn (suspensiïn inyectable de acetïnido de triamcinolona, USP) y Kenalogï-40 para Inyecciïn (suspensiïn inyectable de acetïnido de triamcinolona, USP) , que estïn comercializadas por Bristol-Myers Squibb Co. Estos productos contienen 10 mg/ml o 40 mg/ml de acetïnido de triamcinolona, respectivamente. De acuerdo con sus prospectos, Kenalog-40 para Inyecciïn estï aprobado para ciertos usos intramusculares e intraarticulares. Cuando la terapia oral no es viable o es temporalmente indeseable a juicio del mïdico, se indica Kenalog-40 para Inyecciïn para uso intramuscular en ciertos casos de trastornos endocrinos, trastornos traumïticos, enfermedades del colïgeno, enfermedades dermatolïgicas, estados alïrgicos, enfermedades oftïlmicas, enfermedades gastrointestinales, enfermedades respiratorias, trastornos hematolïgicos, enfermedades neoplïsicas, y estado edematoso. La indicaciïn oftïlmica aprobada especïfica es procesos alïrgicos e inflamatorios crïnicos graves que involucran al ojo, tales como: herpes zoster oftïlmico; iritis; iridociclitis; coriorretinitis; uveïtis y coroiditis posterior difusa; neuritis ïptica; oftalmïa simpïtica; e inflamaciïn del segmento anterior. Kenalog-40 para Inyecciïn estï indicado para administraciïn intraarticular o intrabursal, y para inyecciïn en las vainas tendinosas, como terapia adyuvante para administraciïn a corto plazo (para sacar adelante al paciente en un episodio agudo o exacerbaciïn) en las siguientes afecciones: sinovitis de osteoartritis; artritis reumatoide; bursitis aguda y subaguda; artritis gotosa aguda; epicondilitis; tenosinovitis no especïfica aguda; y osteoartritis posttraumïtica.

Recientemente, el uso de Kenalogï-40 para Inyecciïn para tratar el edema macular diabïtico, ha sido crecientemente mïs comïn. En este uso, el producto se inyecta en el humor vïtreo de los pacientes que padecen edema macular diabïtico. En algunos casos, el producto se procesa por el mïdico o la farmacia en un intento de retirar el conservante que estï presente en la formulaciïn Kenalog-40 para Inyecciïn suministrada por Bristol-Myers Squib Co. (es decir, alcohol bencïlico) debido a que el conservante puede irritar el humor vïtreo y los tejidos del segmento posterior del ojo. Ademïs, el producto disponible en el mercado se debe usar inmediatamente despuïs de agitarse para evitar la sedimentaciïn; en el prospecto se puede leer lo siguiente: "Despuïs de la retirada [del vial de producto agitado], inyectar sin demora para evitar la sedimentaciïn en la jeringa".

Lo que se necesita es una composiciïn de suspensiïn de acetïnido de triamcinolona mejorada que sea adecuada para inyecciïn en el ojo, no sedimente rïpidamente, y se pueda inyectar fïcilmente a travïs de una aguja pequeïa que ofrece el potencial de una herida punzante que se cierra por sï misma (por ejemplo, calibre 27 o calibre 30) .

Sumario de la invenciïn La presente invenciïn proporciona composiciones de suspensiïn de acetïnido de triamcinolona mejoradas que son particularmente adecuadas para inyecciïn en el ojo. Las composiciones de suspensiïn acuosa mejoradas tienen excelentes caracterïsticas de sedimentaciïn, se resuspenden fïcilmente con agitaciïn suave, estïn libres de conservantes, y son capaces de inyectarse suave y fïcilmente a travïs de agujas de calibre 30. Ademïs, las composiciones de suspensiïn de la presente invenciïn se pueden esterilizar terminalmente mediante autoclave.

Entre otros factores, la presente invenciïn se basa en el descubrimiento de que se puede obtener una composiciïn de suspensiïn de acetïnido de triamcinolona que tiene caracterïsticas de sedimentaciïn mejoradas con respecto a la composiciïn de acetïnido de triamcinolona Kenalog-40 para Inyecciïn disponible en la actualidad. La presente invenciïn tambiïn se basa en el descubrimiento de que una composiciïn de suspensiïn de acetïnido de triamcinolona que contiene una cantidad relativamente baja de tensioactivo tiene propiedades de floculaciïn superiores, con respecto a la composiciïn Kenalog-40 para Inyecciïn disponible en la actualidad, mientras sigue siendo procesada fïcilmente durante las operaciones de fabricaciïn, transferencia y llenado, y se extruye fïcilmente a travïs de una aguja de calibre 27 a calibre 30.

Descripciïn detallada de la invenciïn A menos que se indique lo contrario, todas las cantidades de ingrediente se expresan en base a un porcentaje de peso/volumen.

En una realizaciïn preferente, las composiciones de suspensiïn acuosa de la presente invenciïn consisten bïsicamente en acetïnido de triamcinolona, carboximetilcelulosa, polisorbato 80, una sal de cloruro farmacïuticamente aceptable de ajuste de la tonicidad, un agente de tamponamiento y agua para inyecciïn.

El acetïnido de triamcinolona es el esteroide que se puede preparar mediante procedimientos conocidos y estï disponible en el mercado en formas micronizadas. Se proporciona un tamaïo al acetïnido de triamcinolona de forma que el diïmetro de volumen promedio sea 3 - 10 μm. Las tïcnicas para ajustar el tamaïo, tales como molido en molinos de bolas, se conocen y se pueden usar para conseguir estos requisitos de tamaïo y distribuciïn de partïcula. Las composiciones de suspensiïn de la presente invenciïn contienen 35 - 45 mg/ml (3, 5 -4, 5 %) de acetïnido de triamcinolona, preferentemente 40 mg/ml (4, 0 %) de acetïnido de triamcinolona.

Ademïs de acetïnido de triamcinolona, las composiciones de suspensiïn de la presente invenciïn contienen 0, 45 0, 55 % de carboximetilcelulosa sïdica ("CMC") . Preferentemente, las composiciones contienen un 0, 5 % de CMC. La CMC estï disponible en el mercado a partir de una diversidad de fuentes en diferentes calidades. Por ejemplo, las calidades de viscosidad baja (7LF PH) , media (7MF PH) y alta (7HF PH) de CMC estïn disponibles en Hercules Inc. El ingrediente de CMC incluido en las composiciones de la presente invenciïn es preferentemente de calidad de viscosidad baja, de modo que la viscosidad de una soluciïn al 2 % de CMC en agua a 25 ïC es 0, 025 - 0, 05 Pa.s (como se mide usando un viscosïmetro Brookfield LVT con un eje CP-42 a 60 rpm) .

Las composiciones de la presente invenciïn tienen una viscosidad de 0, 002 - 0, 012 Pa.s, preferentemente 0, 002 0, 009 Pa.s, y lo mïs preferentemente 0, 002 - 0, 008 Pa.s. Sedimentan lentamente y se resuspenden fïcilmente. Esta viscosidad relativamente baja asegura que el producto se procese fïcilmente durante las operaciones de fabricaciïn, transferencia y llenado, y se extruya fïcilmente a travïs de agujas de calibre 27 o calibre 30.

Generalmente, las composiciones de suspensiïn farmacïutica contienen un tensioactivo para humectar y dispersar las partïculas de fïrmaco, y la cantidad de tensioactivo usado es generalmente mayor que la cantidad necesaria para humectar completamente las partïculas individuales debido a que tal exceso ayuda a hacer que las partïculas se dispersen fïcilmente. Sin embargo, puede ser extremadamente difïcil conseguir un alto grado de floculaciïn.

La cantidad de polisorbato 80 usada en el Kenalog-40 es un 0, 04 %. Sin embargo, se ha descubierto que si la concentraciïn de tensioactivo es considerablemente inferior, por ejemplo, un 0, 015 %, las partïculas forman flïculos relajados, resultando de este modo un alto grado de floculaciïn. La baja viscosidad y el alto grado de floculaciïn de las composiciones de la presente invenciïn aseguran que se redispersen o resuspendan fïcilmente despuïs de agitaciïn suave. Las composiciones de la presente invenciïn contienen por lo tanto una concentraciïn reducida de tensioactivo, con respecto al Kenalog-40. Mïs especïficamente, las composiciones de la presente invenciïn contienen 0, 002 - 0, 02 % de polisorbato 80. Preferentemente, las composiciones contienen 0, 01 - 0, 02 % de polisorbato 80, y lo mïs preferentemente las composiciones contienen un 0, 015 % de polisorbato 80.

Como se usa en el presente documento, "Grado de Floculaciïn" significa la proporciïn de volumen... [Seguir leyendo]

1. Composiciïn de suspensiïn acuosa particularmente adecuada para inyecciïn en el ojo, en la que la composiciïn de suspensiïn no contiene conservante, tiene un pH d.

6. 7, 5, una viscosidad de 0, 002 - 0, 012 Pa.s, y un Grado de Floculaciïn mayor que 5, y en el que la composiciïn de suspensiïn consiste bïsicamente en:

a) 3, 5 - 4, 5 % (p/v) de acetïnido de triamcinolona que tiene un diïmetro de volumen promedio d.

3. 10 μm; b) 0, 45 - 0, 55 % (p/v) de carboximetilcelulosa sïdica; c) 0, 002 - 0, 02 % (p/v) de polisorbato 80; d) una o mïs sales de cloruro farmacïuticamente aceptables como agentes de ajuste de la tonicidad en una cantidad total suficiente para causar que la composiciïn de suspensiïn tenga una osmolalidad de 250 - 350 mOsm; e) un agente de tamponamiento; f) agua para inyecciïn; y g) opcionalmente un agente de ajuste de pH para ajustar el pH .

6. 7, 5.

2. La composiciïn de suspensiïn de la reivindicaciïn 1 en la que la composiciïn de suspensiïn tiene un Grado de Floculaciïn mayor que 6, preferentemente mayor que 7.

3. La composiciïn de suspensiïn de la reivindicaciïn 1 en la que la concentraciïn de acetïnido de triamcinolona es un 4 % (p/v) .

4. La composiciïn de suspensiïn de la reivindicaciïn 1 en la que la carboximetilcelulosa sïdica tiene un peso molecular tal que una soluciïn al 2 % (p/v) de la carboximetilcelulosa sïdica en agua a 25 ïC tiene una viscosidad de 0, 025 - 0, 05 Pa.s.

5. La composiciïn de suspensiïn de la reivindicaciïn 1 en la que la concentraciïn de carboximetilcelulosa sïdica es un 0, 5 % (p/v) .

6. La composiciïn de suspensiïn de la reivindicaciïn 1 en la que la concentraciïn de polisorbato 80 es 0, 01 - 0, 02 % (p/v) , preferentemente un 0, 015 % (p/v) .

7. La composiciïn de suspensiïn de la reivindicaciïn 1 en la que la composiciïn de suspensiïn comprende cloruro sïdico, cloruro potïsico, cloruro de calcio, y cloruro de magnesio, preferentemente 0, 4 - 0, 6 % (p/v) de cloruro sïdico, 0, 05 - 0, 1 % (p/v) de cloruro potïsico, 0, 04 - 0, 06 % (p/v) de cloruro de calcio, y 0, 01 - 0, 04 % (p/v) de cloruro de magnesio.

8. La composiciïn de suspensiïn de la reivindicaciïn 1 en la que el agente de tamponamiento comprende acetato sïdico y citrato sïdico.

9. La composiciïn de suspensiïn de la reivindicaciïn 1 en la que la composiciïn de suspensiïn tiene una viscosidad de 0, 002 - 0, 009 Pa.s, preferentemente 0, 002 - 0, 008 Pa.s.

10. Composiciïn de suspensiïn que consiste esencialmente en:

a) de un 3, 5 a un 4, 5 % (p/v) de acetïnido de triamcinolona, en la que el fïrmaco tiene un diïmetro de volumen promedio d.

3. 10 μm; b) 0, 45 - 0, 55 % (p/v) de carboximetilcelulosa sïdica; c) 0, 002 - 0, 02 % (p/v) de polisorbato 80; d) una o mïs sales de cloruro farmacïuticamente aceptables como agentes de ajuste de la tonicidad; e) agua para inyecciïn; f) opcionalmente un agente de tamponamiento; y g) opcionalmente un agente de ajuste de pH para ajustar el pH .

6. 7, 9. para su uso en un procedimiento de aumento de visualizaciïn del humor vïtreo durante una vitrectomïa que comprende la administraciïn mediante inyecciïn intravïtrea de modo que suministre de 1 a 4 mg de acetïnido de triamcinolona.