Preparaciones oftálmicas basadas en el BDNF (Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro) y sus usos.

Preparación oftálmica en forma de gotas oculares que comprende un Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro (BDNF) en una concentración de al menos 15 μg/μl.

Preparaciones oftálmicas basadas en el BDNF (Factor Neurotróflco Derivado del Cerebro) y sus usos Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a preparaciones oftálmicas en la forma de gotas oculares, que contienen el factor neurotróflco derivado del cerebro (BDNF) y un agente controlador de la viscosidad, preferentemente un galactoxlloglucano extraído de semillas de tamarindo, también conocido como pollsacárldo TS o TSP.

Dichas preparaciones son útiles en la prevención y el tratamiento de trastornos retiñíanos neurodegenerativos, especialmente retinitis pigmentaria, glaucoma (Incluyendo glaucoma congénlto, glaucoma Infantil, glaucoma juvenil, glaucoma adulto, glaucoma primario de ángulo abierto, glaucoma primarlo de ángulo cerrado, glaucoma secundario, glaucoma iatrogénico y glaucoma agudo), retinopatías relacionadas con la edad, tales como degeneración macular relacionada con la edad, trastornos retiñíanos vascular y proliferativo, desprendimiento de retina, retinopatía del prematuro (ROP) y retinopatía diabética, todos ellos trastornos que dan lugar a ceguera.

Técnica anterior

Las neurotrofinas son proteínas sintetizadas por las células nerviosas que controlan la supervivencia y el trofismo normal de diversas células presentes en el sistema nervioso.

El factor de crecimiento nervioso (NGF), descubierto por R. Levi-Montalcini y S. Cohén a mediados del siglo 2, es el que mejor se conoce.

Posteriormente se descubrieron otros factores, cuya estructura proteica presenta similitudes estructurales con las del NGF; por consiguiente, ahora se considera una clase de factores NGF (neurotrofinas) a la que pertenecen el BDNF, NT-3, NT-4/5 y NT-6 así como el NGF (los tres primeros se expresan principalmente en el sistema nervioso de mamíferos, mientras que el NT-6 es un nuevo miembro de las neurotrofinas identificado en peces teleósteos y ausente en el cerebro de mamíferos).

Los factores neurotróficos, que incluyen las neurotrofinas, se liberan por las células nerviosas que los sintetizan, y se unen a receptores específicos en la membrana.

A pesar de sus similitudes estructurales, las diversas neurotrofinas actúan a través de diferentes receptores, y en consecuencia a través de diferentes mecanismos de acción.

La unión de un factor neurotrófico a su receptor específico (TrkA para NGF; TrkB para BDNF y en parte para NT-4; TrkC para NT-3) genera una cascada de sucesos, que provoca una respuesta específica por la célula nerviosa.

En diferentes zonas se expresan diferentes receptores de neurotrofinas y, en la misma zona, en células diferentes, activan rutas específicas de transducción de señales intracelulares. De ello se deduce lógicamente que no todas las zonas o células nerviosas pueden responder a cada una de las cuatro neurotrofinas; el factor limitante es la distribución celular del receptor específico para una neurotrofina determinada.

La distribución de las células retinianas capaces de sintetizar y liberar NGF, el arquetipo de las neurotrofinas y la distribución de las células retinianas que expresan el receptor de NGF (TrkA), parece muy limitado, y se restringe en la práctica a un subgrupo de células ganglionares y células gliales astrocíticas (García et al., 23).

El documento EP 1 161 256 B1 describe preparaciones oftálmicas que contienen de 2 a 5 pg/ml de NGF, para administrar en la superficie ocular intacta para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos que afectan a la esclerótica, a los cuerpos ciliares, al cristalino, a la retina, al nervio óptico, al humor vitreo y/o a la coroides.

Como informaron Lambíase et al., estas preparaciones aumentan los niveles retiñíanos de NGF; sin embargo, puede demostrarse que el NGF no puede realizar un efecto neuroprotector en la retina.

Esto concuerda con los hallazgos recientemente comunicados por Sh¡ et al. (27). El NGF puede unirse a dos tipos de receptores en la retina, TrkA y P75, que ejercen efectos opuestos en el trofismo y la supervivencia de las células nerviosas. Cuando el NGF exógeno alcanza la retina, puede por lo tanto inducir dos efectos opuestos en las células retinianas, que tienden a cancelarse entre sí.

Por lo demás, el BDNF, junto con su receptor, TrkB, se expresa abundantemente en la retina de mamíferos. La retina consiste en numerosos tipos de células dispuestas en capas. En particular, el BDNF se sintetiza por algunas células ganglionares y células amacrinas, tales como las células dopaminérgicas, presentes en la capa interna de la retina (Herzog et al., 1994; Perez y Caminos, 1995; Hallbook et al., 1996; Herzog y von Bartheld, 1998; Karlsson y Hallbook, 1998; Bennett et al., 1999; Pollock y Frost, 23; Seki et al., 23; Chytrova y Johnson, 24).

El receptor de BDNF, denominado TrkB, se expresa en numerosos tipos de células retinianas, incluyendo células ganglionares, células amacrinas y células gliales de Müller (Jelsma et al., 1993; Cellerino y Kohler, 1997; Di Polo et

al, 2).

El documento WO 97/45135 se refiere a composiciones farmacéuticas estables de BDNF en forma de una solución acuosa o un liofilizado. En ese documento, especialmente en la sección dedicada a la técnica anterior, el BDNF se menciona como que es útil en el tratamiento de diversos trastornos, que incluyen retinitis pigmentaria. La única forma de administración expresamente mencionada es preparaciones inyectables.

El documento JP 2348851 se refiere a formulaciones oftálmicas basadas en BNDF, para administrarse en forma de gotas en la conjuntiva. Las formulaciones descritas contienen diversos agentes controladores de la viscosidad, descritas como que son igualmente efectivas transportando el BDNF a la retina.

La evidencia de la actividad indicada en dicho documento no es convincente, porque el intervalo de concentración indicado para el BDNF es muy amplio: ,1-1 % en peso/volumen, que corresponde a un intervalo de concentración de entre 1x1'2 y 1 pg/pl [reivindicación 3, ámbito de patente; de acuerdo con la descripción detallada de la invención [6], párrafo 3, pero en el ejemplo se describe la concentración usada es = ,4 % (% en peso/volumen), que corresponde a 4x1'2 pg/pl, es decir mucho menor que las concentraciones efectivas capaces de aumentar los niveles retiñíanos de BDNF y prevenir las alteraciones retinianas inducidas por la larga exposición a la luz, que son iguales a o mayores de 15 pg/pl, en el intervalo de 15-2 pg/pl, de acuerdo con la presente invención. Deberá hacerse notar que en el documento JP 2348851 la aplicación se repitió tres veces al día (1 pl/aplicación, ,4 % en peso/volumen) durante 5 días, igual a una dosis de 1,2 pg/día y una dosis total de 6 pg. Incluso si la dosis diaria y la dosis total se tienen en cuenta, son demasiado bajas para ejercer efectos neuroprotectores; de hecho, de acuerdo con la presente invención, una dosis total mínima de 15 pg debió administrarse por vía tópica para obtener efectos neuroprotectores en la retina sometida a daño lumínico. Nuevos datos obtenidos con otro modelo experimental, es concreto un ratón que desarrolla glaucoma, confirman que de las tres concentraciones de BDNF usadas (1,5 y 15 pg/pl), sólo es efectiva la más elevada (15 pg/pl).

Además, el documento JP 2348851 se refiere a un efecto protector de la retina verificado por técnicas histológicas (tinción de secciones de retina con hematoxilina-eosina) diseñadas para medir el grosor retiniano, pero no acompañado de una demostración del restablecimiento de la función retiniana medida por un registro electrorretinográfico por destello, como se indica en la presente invención. Es bien conocido que para demostrar la eficiencia neuroprotectora a nivel retiniano de cualquier tratamiento, los resultados obtenidos solamente con técnicas histológicas/morfológicas son insuficientes; también es requisito la evidencia del restablecimiento de las funciones retinianas. Se puede concluir por lo tanto que en el documento JP 23488551, las composiciones oftálmicas de BDNF en las concentraciones indicadas en los ejemplos, y más generalmente en el intervalo preferido, administradas externamente, no pueden pasar desde la superficie ocular al tejido interno en cantidades suficientes para ejercer un efecto neuroprotector que puede restablecer la función retiniana.

El documento WO 26/46584 se refiere a composiciones de liberación sostenida que contienen HGF. El BDNF o el PEDF, impregnado con una gelatina de hidrógeno reticulada, útil en el tratamiento de trastornos que implican lesiones de las células visuales, tales como degeneración por retinitis pigmentaria. En los ejemplos específicos, las composiciones toman la forma de microesferas que contienen dosis de BDNF de entre ,1-1... [Seguir leyendo]

I. Preparación oftálmica en forma de gotas oculares que comprende un Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro (BDNF) en una concentración de al menos 15 pg/pl.

2. Preparación oftálmica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el BDNF varía de 15 a 2 pg/pl.

3. Preparación oftálmica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que también comprende una solución salina como portador farmacéuticamente aceptable.

4. Preparación oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la solución salina contiene ,9 % de cloruro sódico.

5. Preparación oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que como portador

adicional farmacéuticamente aceptable también comprende una solución viscosificada

6. Preparación oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la solución viscosificada es una solución que comprende polisacárido extraído de semillas de tamarindo (TSP).

7. Preparación oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la 15 concentración de TSP varía del ,5 al 2 % p/v.

8. Preparación oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que adicionalmente comprende ácido hialurónico.

9. Preparación oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la solución viscosificada comprende TSP y ácido hialurónico.

1. Preparación oftálmica en forma de gotas oculares que comprende BDNF en una concentración de al menos 15

pg/pl para su uso en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas de la retina, del nervio óptico y del cuerpo geniculado lateral.

II. Preparación oftálmica de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la retinitis pigmentaria.

12. Preparación oftálmica de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en la prevención y/o tratamiento de

glaucoma simple crónico.