Métodos para el tratamiento de úlceras del pie diabético.

Un péptido de al menos 5 aminoácidos contiguos de Nle3 A(1-7) para el uso en el tratamiento de úlceras del pie diabético en un paciente humano,

en donde el péptido de al menos 5 aminoácidos contiguos de NIe3 A(1-7) se administra en una cantidad eficaz para tratar la úlcera del pie diabético, y en donde el péptido se administra por vía tópica en una formulación de gel que comprende del 0,5 % al 4 % de hidroxietílcelulosa (HEC) en una base en peso (mg)/volumen (ml), o en una base en peso/peso (mg).

Métodos para el tratamiento de úlceras del pie diabético Referencia cruzada La presente solicitud reivindica prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos Nº de Serie 61/438780 presentada el 2 de febrero de 2011.

Antecedentes La diabetes es común, incapacitante y mortal. En los Estados Unidos, la diabetes ha alcanzado proporciones epidémicas. De acuerdo con la Asociación Americana de la Diabetes, cerca de 24 millones de personas (el 8 % del total de la población estadounidense) tiene diabetes, y cada año se diagnostican casi dos millones de casos nuevos en personas de 20 o más años de edad. Si la tendencia actual continúa, 1 de cada 3 americanos desarrollará diabetes en algún momento de su vida, y las personas diabéticas perderán, de media, de 10 a 15 años de esperanza de vida. Hay que destacar que, hasta un 25 % de las personas diabéticas desarrollará úlcera del pie diabético, dando como resultado 3 millones de ulceras del pie diabético al año solamente en los Estados Unidos. Más de la mitad de todas las úlceras del pie se infectarán, requiriendo por tanto hospitalización, y 1 de cada 5 requerirá una amputación que acarrea un alto riesgo de mortalidad.

Sin duda, la diabetes ejerce una presión económica tremenda sobre el sistema sanitario de los Estados Unidos. Los costes totales (directos e indirectos) de la diabetes han alcanzado 174 mil millones de dólares al año, y las personas con un diagnóstico de diabetes tienen gastos médicos que superan el doble de los gastos médicos de las personas sin diabetes. Solamente los costes de hospitalización son de entre 16.000 a 20.000 dólares para un paciente con úlcera del pie diabético, y los costes directos e indirectos de una amputación varían de 20.000 a 60.000 dólares por paciente. Un estudio reciente realizado por investigadores de la Universidad de Chicago sugirió que los costes del tratamiento para la diabetes en los Estados Unidos alcanzarían los 336 mil millones de dólares para el año 2034. Se requieren enormemente modalidades de tratamiento avanzado, rentables para la diabetes y sus co-morbilidades, incluyendo úlceras del pie diabético, aunque aún escasean, de manera global. De acuerdo con la American Diabetes Association, para el año 2025 se espera que la prevalencia de la diabetes aumente hasta el 72 %, hasta 324 millones de personas en todo el mundo.

Rogers et al. describen la aceleración de la curación por medio de Nor23-Leu-A (1-17) , que es un análogo de angiotensina (Rogers et al., "Acceleration of healing, reduction of fibrotic scar, and normalization of tissue architecture by an angiotensin analogue, NORLEU3-A (1-7) ", PLASTIC AND RECONSTRUCTIVE SURGERY, WILLIAMS AND WILKINS CO., BALTIMORE, MD, US, vol. 111, nº . 3, 1 de marzo de 2003 (2003-03-01) , páginas 1195-1206, XP008059840, ISSN: 0032-1052, DOI: 10.1097/01.PRS.0000047403.23105.66) .

Rogers et al. también describen fragmentos de angiotensina-Nle3 (1-7) y sus propiedades curativas en modelos dérmicos (Rogers et al., "Fragments of Nle3-angiotensin (1-7) accelerate healing in dermal models", JOURNAL OF PEPTIDE RESEARCH, BLACKWELL PUBLISHING LTD, OXFORD; GB, vol. 66, nº . SUPL. 1, 1 de diciembre de 2005 (2005-12-01) , páginas 41-47, XP002643256, ISSN: 1397-002X) .

Rogers et al. describen los efectos de los péptidos de angiotensina sobre la cicatrización en ratones diabéticos (Rogers et al., "Histological evaluation of the effects of angiotensin peptides on wound repair in diabetic mice", EXPERIMENTAL DERMATOLOGY, vol. 12, nº . 6, 1 de diciembre de 2003 (2003-12-01) , páginas 784-790, XP55032955, ISSN: 0906-6705, DOI: 10.1111/j. 0906-6705.2003.00087.x) .

El estado de la técnica también proporciona un estudio de eficacia y seguridad en el tratamiento de la úlcera diabética con Nor-Leu3-A (1-7) en una formulación de gel (US-NIH, "Safety and Efficacy Study of DSC127 in Treating Subjects With Diabetic Ulcers", 14 de mayo de 2010 (2010-05-14) , Extraído de internet: URL:http://web.archive.org/web/20100514120507/http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00796744? [extraído el ]) .

Matuszewska et al. describen la eficacia de formulaciones tópicas del factor de crecimiento de fibroblastos ácido (aFGF) en la curación de heridas de espesor completo en un modelo de ratón diabético (Matuszewska et al., "Acidic fibroblast growth factor: Evaluation of topical formulations in a diabetic mouse wound healing model", PHARMACEUTICAL RESEARCH (NUEVA YORK) , vol. 11, nº . 1, 1994, páginas 65-71, XP009161289, ISSN: 07248741) .

Sumario de la invención En un primer aspecto, la presente invención proporciona un péptido de al menos 5 aminoácidos contiguos de Nle3 A (1-7) para el uso en el tratamiento de úlceras del pie diabético en un paciente humano, en el que el péptido de al menos 5 aminoácidos contiguos de Nle3 A (1-7) , o sal del mismo, se administra en una cantidad eficaz para tratar la

úlcera del pie diabético, y en el que el péptido se administra por vía tópica en una formulación de gel que comprende del 0, 5 % al 4 % de hidroxietílcelulosa (HEC) en una base en peso (mg) /volumen (ml) , o en una base en peso/peso (mg) . La presente invención también describe el uso y métodos de un péptido para el tratamiento de úlceras del pie diabético, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un péptido de al menos 5 aminoácidos contiguos de Nle3 A (1-7) , o sal del mismo, para tratar la úlcera del pie diabético. En una realización, el péptido comprende Asp-Arg-Nle-Tyr-Ile-His-Pro (SEC. ID. Nº : 1) o sal del mismo. En otra realización, el péptido consiste en Asp-Arg-Nle-Tyr-Ile-His-Pro (SEC. ID. Nº : 1) o sal del mismo. En diversas realizaciones, la úlcera del pie diabético se produce, al menos en parte, por neuropatía y la presión resultante; la úlcera del pie diabético comprende una o más callosidades; y la úlcera del pie diabético es una úlcera crónica. En una realización adicional, la úlcera crónica del pie no responde a ningún otro tratamiento.

En otra realización, el péptido se administra por vía tópica. En una realización adicional, el péptido se administra como una formulación tópica que forma una película continua que cubre el área completa de la úlcera diabética. En una realización adicional más, el péptido se administra en una formulación de hidrogel. En otra realización, el péptido se administra en una concentración de aproximadamente 0, 03 % a aproximadamente 1 % en una base en peso (mg) /volumen (ml) , o en una base en peso/peso (mg) . En una realización adicional, el péptido se administra en una formulación de gel que tiene aproximadamente del 0, 5 % a aproximadamente el 4 % de hidroxietílcelulosa (HEC) en una base en peso (mg) /volumen (ml) , o en una base en peso/peso (mg) .

Todas las realizaciones del primer aspecto de la invención pueden combinarse a menos que el contexto indique lo contrario.

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas, que comprenden:

(a) de aproximadamente 0, 5 % a aproximadamente 4 % de HEC en una base en peso (mg) /volumen (ml) , o en una base en peso/peso (mg) ; y

(b) un péptido que tiene al menos 5 aminoácidos contiguos de Nle3-A (1-7) , o sal del mismo;

en las que el péptido está presente a una concentración de aproximadamente 0, 03 % a aproximadamente 1 % en una base en peso (mg) /volumen (ml) , o en una base en peso/peso (mg) .

En una realización, el péptido comprende Asp-Arg-Nle-Tyr-Ile-His-Pro (SEC. ID. Nº : 1) , o sal del mismo. En otra realización, el péptido consiste en Asp-Arg-Nle-Tyr-Ile-His-Pro (SEC. ID. Nº : 1) o sal del mismo. En una realización adicional, la formulación farmacéutica comprende de aproximadamente 1 % a aproximadamente 3 % de HEC en una base en peso (mg) /volumen (ml) , o en una base en peso/peso (mg) . En una realización adicional, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 2 % de HEC en una base en peso (mg) /volumen (ml) , o en una base en peso/peso (mg) . En otra realización, la formulación comprende una formulación de hidrogel. Todas las realizaciones del segundo aspecto de la invención pueden combinarse a menos que el contexto indique lo contrario.

Breve descripción de las figuras La Figura 1 es un gráfico que muestra las úlceras curadas por visita en la población Por Protocolo (PP) de pacientes que toman NorLeu3-A (1-7) .

La Figura 2 es un gráfico que muestra el porcentaje de úlceras totalmente curadas (cierre de heridas del 100 %) en la población de pacientes que toman NorLeu3-A (1-7) (denominado también “DSC 127”) .

La Figura 3 es un gráfico que muestra la mediana del tiempo de curación completa de las úlceras (cierre... [Seguir leyendo]

1. Un péptido de al menos 5 aminoácidos contiguos de Nle3 A (1-7) para el uso en el tratamiento de úlceras del pie diabético en un paciente humano, en donde el péptido de al menos 5 aminoácidos contiguos de NIe3 A (1-7) se administra en una cantidad eficaz para tratar la úlcera del pie diabético, y en donde el péptido se administra por vía tópica en una formulación de gel que comprende del 0, 5 % al 4 % de hidroxietílcelulosa (HEC) en una base en peso (mg) /volumen (ml) , o en una base en peso/peso (mg) .

2. El péptido para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el péptido comprende Asp-Arg-Nle-Tyr-Ile10 His-Pro (SEC. ID. Nº : 1) .

3. El péptido para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el péptido consiste en Asp-Arg-Nle-Tyr-Ile-His-Pro (SEC. ID. Nº : 1) .

4. El péptido para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la úlcera del pie diabético está causada, al menos en parte, por neuropatía y la presión resultante.

5. El péptido para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1-4, en donde la úlcera del pie diabético comprende una o más callosidades. 20

6. El péptido para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1-5, en donde la úlcera del pie diabético es una úlcera crónica, y en donde preferentemente la úlcera crónica del pie no ha respondido a ningún otro tratamiento.

7. El péptido para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1-6, en donde el péptido se administra como una formulación tópica que forma una película continua que cubre todo el área de la úlcera diabética.

8. El péptido para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el péptido se administra en una formulación 30 de hidrogel.

9. El péptido para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1-8, en donde el péptido se administra a una concentración del 0, 03 % al 0, 1 % en una base en peso (mg) /volumen (ml) , o en una base en peso/peso (mg) .

10. Una formulación farmacéutica, que comprende:

(a) del 0, 5 % al 4 % de HEC en una base en (ml) peso (mg) /volumen (ml) , o en una base en peso/peso (mg) ; y

(b) un péptido de al menos 5 aminoácidos contiguos de Nle3 A (1-7) ;

en la que el péptido está presente a una concentración del 0, 03 % al 1 % en una base en peso (mg) /volumen (ml) , o en una base en peso/peso (mg) .

11. La formulación farmacéutica de la reivindicación 10, en la que el péptido comprende Asp-Arg-Nle-Tyr-Ile-His-Pro 45 (SEC. ID. Nº : 1) .

La formulación farmacéutica de la reivindicación 10, en la que el péptido consiste en Asp-Arg-Nle-Tyr-Ile-His-Pro (SEC. ID. Nº : 1) .

13: La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 10-12, que comprende del 1 % al 3 % de HEC en una base en peso (mg) /volumen (ml) , o en una base en peso/peso (mg) .

14. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 10-12, que comprende el 2 % de HEC en una base en peso (mg) /volumen (ml) , o en una base en peso/peso (mg) . 55

15. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 10-14, en donde la formulación comprende una formulación de hidrogel.