Membranas con rendimiento mejorado.

Proceso para preparar una membrana de fibra hueca, asimétrica y de permeabilidad selectiva,

en donde la diferencia del coeficiente de cribado de la membrana para ovoalbúmina en solución acuosa y el coeficiente de cribado de la membrana para albúmina en solución acuosa es por lo menos el 50%, que comprende las etapas de

a) disolver por lo menos un polímero formador de membrana que comprende por lo menos un polímero hidrófobo seleccionado del grupo compuesto por polisulfonas, polietersulfonas, poliamidas y poliacrilonitrilos; y un polímero hidrófilo que comprende polivinilpirrolidona; en por lo menos un disolvente para formar una solución polimérica;

b) extruir dicha solución polimérica a través de una ranura anular exterior de una tobera con dos aberturas concéntricas;

c) extruir un fluido central a través de la abertura interna de la tobera; y después de esto

d) lavar la membrana obtenida, secar dicha membrana y, opcionalmente, esterilizar dicha membrana;

caracterizado por que la membrana se trata con una solución salina que contiene entre un 0,5 y un 12% en peso de la sal antes de la etapa de secado; y en donde la sal cristaliza en los poros de la membrana durante el proceso de secado.

Membranas con rendimiento mejorado Campo técnico

[0001] La presente invención se refiere a membranas asimétricas de permeabilidad selectiva que son adecuadas, por ejemplo, para hemodiálisis, hemodiafiltración y hemofiltración de sangre, y que presentan un rendimiento mejorado, permitiendo una eliminación potenciada de sustancias de peso molecular medio, por ejemplo, mediadores inflamatorios que tienen un peso molecular de entre 20 y 40 kDa. Las características de cribado mejoradas son debidas a una distribución estrecha del tamaño de los poros de las membranas, creada en el proceso de producción. La invención se refiere también a procesos para la preparación de dichas membranas, a dispositivos que comprenden dichas membranas, y al uso de dichas membranas en la hemodiálisis, la hemodiafiltración o la hemofiltración de sangre, así como en el bioprocesado, el fraccionamiento plasmático y la preparación de soluciones de proteína.

Antecedentes de la invención

[0002] El documento EP 0 305 787 A1 da a conocer una membrana asimétrica de permeabilidad selectiva adecuada para la hemodiálisis, la hemodiafiltración y la hemofiltración de sangre, compuesta por un primer polímero hidrófobo, por ejemplo, poliamida, un segundo polímero hidrófilo, por ejemplo, polivinilpirrolidona, y aditivos adecuados. La membrana tiene una estructura de tres capas, comprendiendo una primera capa en forma de piel densa, bastante fina, responsable de las propiedades de cribado, una segunda capa en forma de una estructura de esponja, con una alta permeabilidad difusiva y que sirve como soporte para dicha primera capa, y una tercera capa en forma de una estructura digitada, que confiere a la membrana una estabilidad mecánica.

[0003] El documento WO 204/056459 A1 da a conocer una membrana asimétrica de permeabilidad selectiva adecuada para hemodiálisis, que comprende por lo menos un polímero hidrófobo, por ejemplo, polietersulfona, y por lo menos un polímero hidrófilo, por ejemplo, polivinilpirrolidona. La superficie externa de la membrana de fibra hueca tiene poros en el intervalo de entre 0 5 y 3 pm y el número de poros en la superficie externa está en el intervalo de entre 10.000 y 150.000 poros por mm

[0004] El documento W02004/056460 da a conocer membranas de fibra hueca y permeabilidad selectiva que presentan una diferencia en los coeficientes de cribado de interleucina (MW = 26.000) y albúmina (MW = 68.000), medidos en sangre total, de por ejemplo 0,95 con respecto a 0,011 respectivamente. La membrana se prepara por extrusión de una pasta de comprende poliariletersulfona, poliamida, polivinilpirrolidona, agua y NMP, y por precipitación en una solución acuosa, lavado en baños de agua y secado. El documento JP09029078 da a conocer la preparación de una membrana de fibra hueca para filtración de sangre, que comprende la extrusión de pasta de polisulfona, polietilenglicol (PEG) en DMF. El líquido central es polietilenglicol acuoso que contiene un 5% en peso o un 7,5% en peso de LiCI y el baño de coagulación es agua. Después de esto, las membranas se lavan para eliminar PEG y LiCI antes del secado. La sal se usa para obtener un tamaño uniforme de los poros. Aunque estas membranas ya presentan un rendimiento muy bueno en la hemodiálisis y una biocompatibilidad excelente, existe un deseo de mejorar adicionalmente su rendimiento para potenciar la eliminación de sustancias de peso molecular medio, por ejemplo, mediadores inflamatorios, que tienen un peso molecular de entre 20 y 40 kDa.

Sumario de la invención

[0005] Es un objetivo de la presente invención mejorar el rendimiento de membranas asimétricas de permeabilidad selectiva particulares, adecuadas para, por ejemplo, hemodiálisis, hemodiafiltración y hemofiltración de sangre, de manera que se potencie la eliminación de sustancias de peso molecular medio, por ejemplo, mediadores inflamatorios, que tienen un peso molecular de entre 20 y 40 kDa.

[0006] Este objetivo se ha logrado por medio de un proceso para preparar una membrana de acuerdo con la invención tal como se define en la reivindicación 1. Es esencial que la membrana se trate con una solución de sal que contiene entre un 0,5 y un 12% en peso de la sal antes de la etapa de secado y que la sal cristalice en los poros de la membrana durante el proceso de secado. La membrana correspondiente se define en la reivindicación 11.

Breve descripción de las figuras

[0007]

La Figura 1 presenta micrografías electrónicas de barrido de una membrana de la invención con cristales de sal en las entradas de los poros.

La Figura 2 muestra los perfiles de cribado de la membrana del Ejemplo 1 y el Ejemplo comparativo 1.

La Figura 3 muestra los perfiles de cribado de la membrana del Ejemplo 2 y el Ejemplo comparativo 1.

La Figura 4 muestra los perfiles de cribado de la membrana del Ejemplo 3 y el Ejemplo comparativo 1.

La Figura 5 muestra los perfiles de cribado de la membrana del Ejemplo 4 y el Ejemplo comparativo 1.

La Figura 6 muestra los perfiles de cribado de las membranas de los Ejemplos comparativos 1 a 4 (parte superior)

y 5 a 8 (parte Inferior).

Descripción detallada

[0008] La membrana asimétrica de permeabilidad selectiva se basa en por lo menos un polímero hidrófobo. Dicho por lo menos un polímero hidrófobo se selecciona del grupo compuesto por polisulfonas, polietersulfonas, poliamidas y poliacrilonitrllos. En una realización, dicho polímero hidrófobo es una polisulfona, una polietersulfona (PES) o una poliariletersulfona (PAES), opcionalmente en combinación con poliamida. La membrana comprende también por lo menos un polímero hidrófilo. Dicho por lo menos un polímero hidrófilo comprende polivinilpirrolidona (PVP). En una realización, para preparar la membrana se usa una polivinilpirrolidona que está compuesta por un componente de bajo peso molecular que tiene un peso molecular por debajo de 100 kDa y un componente de alto peso molecular que tiene un peso molecular de 100 kDa o mayor.

[0009] En una realización, la membrana de la presente invención comprende entre un 80 y un 99% en peso de polietersulfona y entre un 1 y un 20% en peso de polivinilpirrolidona (PVP).

[0010] Un ejemplo de una polietersulfona adecuada es un polímero que tiene la fórmula general -[0-Ph-S02-Ph-]n-, un peso molecular medio en peso de aproximadamente entre 60.000 y 65.000 Da, preferentemente entre 63.000 y 65.000 Da, y una Mw/Mn de aproximadamente entre 1,5 y 1,8.

[0011] Un ejemplo de una PVP adecuada que está compuesta por un componente de alto peso molecular 100 kDa) y de bajo peso molecular (< 100 kDa) comprende entre un 10 y un 45% en peso, sobre la base del peso total de PVP en la membrana, de un componente de alto peso molecular, y entre un 55 y un 90% en peso, sobre la base del peso total de PVP en la membrana, de un componente de bajo peso molecular.

[0012] En una realización, la membrana de la Invención es una membrana de fibra hueca que tiene una estructura de cuatro capas muy específica.

[0013] La capa Interna de la estructura de cuatro capas, es decir, la capa de contacto con la sangre y la superficie interna de la membrana de fibra hueca, es una capa de separación en forma de una capa densa, bastante fina, que tiene, en una realización, un grosor menor que 1 pm y un tamaño de poros en el intervalo de la escala nanométrlca. Para lograr una alta selectividad, los canales de los poros con los diámetros de poros responsables son cortos, es decir, por debajo de 0,1 pm. El diámetro de los canales de los poros presenta una variación baja en cuanto al tamaño. La estructura definida de los poros se logra mediante selección de la composición del polímero, la composición y la condición de los medios de precipitación en el fluido central y mediante la condición y composición del entorno circundante de la fibra que sal de la tobera de hilatura.

[0014] La siguiente capa en la membrana de fibra hueca es la segunda capa que adopta la forma de una estructura de esponja y, en una realización de la presente invención, tiene un grosor de aproximadamente entre 1 y 15 pm, y sirve como soporte para dicha primera capa.

[0015] A continuación, está la tercera capa que adopta la forma de una estructura digitada. Por un lado proporciona estabilidad mecánica; por otro lado, gracias al alto volumen de huecos, presenta una resistencia muy baja de transporte de moléculas a través de la membrana. Durante el proceso, los huecos se llenan con agua, y el agua ofrece una resistencia menor para la difusión y la convección, que una matriz con una estructura llena de esponja que tiene un volumen de huecos menor. Por consiguiente, la tercera capa confiere estabilidad mecánica a la membrana... [Seguir leyendo]

1. Proceso para preparar una membrana de fibra hueca, asimétrica y de permeabilidad selectiva, en donde la diferencia del coeficiente de cribado de la membrana para ovoalbúmina en solución acuosa y el coeficiente de cribado de la membrana para albúmina en solución acuosa es por lo menos el 50%, que comprende las etapas de

a) disolver por lo menos un polímero formador de membrana que comprende por lo menos un polímero hidrófobo seleccionado del grupo compuesto por polisulfonas, polietersulfonas, poliamidas y poliacrilonitrilos; y un polímero hidrófilo que comprende polivinilpirrolidona; en por lo menos un disolvente para formar una solución polimérica;

b) extruir dicha solución polimérica a través de una ranura anular exterior de una tobera con dos aberturas concéntricas;

c) extruir un fluido central a través de la abertura interna de la tobera; y después de esto

d) lavar la membrana obtenida, secar dicha membrana y, opcionalmente, esterilizar dicha membrana;

caracterizado por que la membrana se trata con una solución salina que contiene entre un 0,5 y un 12% en peso de la sal antes de la etapa de secado; y en donde la sal cristaliza en los poros de la membrana durante el proceso de secado.

2. Proceso de la reivindicación 1, en el que la membrana se esteriliza mediante tratamiento con vapor, óxido de etileno, o radiación.

3. Proceso de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la sal es un álcali o sal alcalinotérrea.

4. Proceso de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la sal es una sal de cinc o hierro.

5. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la sal es un haluro, carbonato, sulfato o fosfato.

6. Proceso de la reivindicación 5, en el que la sal es cloruro de magnesio.

7. Proceso de la reivindicación 5, en el que la sal es sulfato de sodio.

8. Proceso de la reivindicación 5, en el que la sal es cloruro de sodio.

9. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la membrana se seca a temperaturas de entre 150°C y 280°C.

10. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la membrana se enjuaga en agua a una temperatura de entre 50 y 95°C después de la etapa de secado; y posteriormente se seca a temperaturas de entre

y 65°C.

11. Membrana de fibra hueca, asimétrica y de permeabilidad selectiva, en la que la diferencia del coeficiente de cribado de la membrana para ovoalbúmina en solución acuosa y el coeficiente de cribado de la membrana para albúmina en solución acuosa es por lo menos el 50%, obtenida mediante el proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

12. Dispositivo de difusión y/o filtración que comprende una membrana según la reivindicación 11, o una membrana preparada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

13. Uso de una membrana según la reivindicación 11, o preparada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en hemodiálisis, hemodiafiltración, o hemofiltración de sangre.

14. Uso de una membrana según la reivindicación 11, o preparada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en bioprocesado; fraccionamiento plasmático; o la preparación de soluciones de proteína.