Intermedio de rosuvastatina cálcica y método de preparación del mismo.

Un método para preparar un intermedio de rosuvastatina cálcica representado por la fórmula I,

**Fórmula**

el método comprende poner en contacto un compuesto representado por la fórmula V**Fórmula**

con trifenilfosfina en condición alcalina para llevar a cabo una reacción de Wittig; en donde R representa alquil, Y representa a grupo protector hidroxilo, y X representa un átomo de halógeno.

Intermedio de rosuvastatina cálcica y método de preparación del mismo

Esta invención se refiere a un medicamento intermedio y método para la preparación del mismo, y más particularmente un intermedio de rosuvastatina cálcica y método para la preparación del mismo.

La rosuvastatina cálcica, con el nombre químico de (+)-(3R,5S)-7-[4-(4 -fluorofenil)-6-isopropilo-2-(N-metilo-N-mesil amino)pirimidina-5-il]-3,5 -dihidroxil-6(E)-ácido heptenoico calcio (2: 1), se usa para el tratamiento auxiliar de pacientes con hipercolesterolemia primaria (tipo lia, que incluyen hipercolesterolemia familiar heterocigota) o hiperlipidemia combinada (tipo llb) cuando la terapia de dieta o ejercicio no es ideal. La rosuvastatina cálcica puede disminuir el aumento del colesterol LDL, colesterol total, triglicéridos, y ApoB, y aumentar el colesterol HDL. La rosuvastatina cálcica se aplica además a los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, y puede usarse sola o usarse en combinación con una dieta u otros métodos de disminuir la grasa en sangre (por ejemplo aféresis de LDL). Debido a sus ventajas de alta eficacia, baja toxicidad, y escasos efectos secundarios, la rosuvastatina cálcica es popular y tiene un amplio prospecto de aplicación. Su fórmula estructural química es como sigue:

El metil (3R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-5-oxo-6 -trifenilfosforanilideno hexanoato descrito en la invención es un intermedio importante para preparar rosuvastatina cálcica.

La solicitud de patente PCT W2691771 describe un método para preparar metil (3R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-5- oxo-6-trifenilfosforanilideno hexanoato tomando (3R)-3-(terc-butildimetilsilil)oxipentanodioato-1-metil monoéster como una materia prima se describe como sigue:

<J OT6S `-vA^A_-COOY

Base

MCI

Metil

ü otos cloroformato

Alcohol

Bromuro de

O O Tes metiltrifenil fosfonio

ss-

Trietilamina

O oras

RhjP ^kA^CY

en donde, Y representa un grupo protector carboxilo, TBS representa terc-butildimetilsililo, y Ph representa fenilo. En el método, el grupo protector carboxilo Y debe ser un grupo grande, como para mejorar la estabilidad del grupo éster protegido y mejorar la selectividad de la hidrólisis del monometil éster en la primera etapa de reacción. Si el grupo protector carboxilo Y es un grupo pequeño, por ejemplo, metil, la dificultad en la hidrólisis del monometil éster será aumentada grandemente, y el rendimiento del hidrolizado de monometil éster es bajo y aún no se logra obtener. Por lo tanto, el método tiene un alto costo de preparación y no es adecuado para la producción industrial a gran escala.

J. Org. Chem. Vol.59, núm. 25, 7849-7854, 1994 describe un método para preparar metilo (3R)-3-(terc- butildimetilsililoxi)-5-oxo-6-trifenilfosforanilideno hexanoato tomando un compuesto anhídrido de ácido como una materia prima se da más abajo:

OTBS

Ph,P=CH,

HoC

O OTBS

no,Me

COoMe

Bioorganic & Medicinal Chem. Letters, 1991, vol. 1, núm. 1, páginas 61-64 describe un método para sintetizar subestructuras estables del hemitioacetal intermedio sustrato y putativo de la HMG CoA reductasa enzimática (HMGR), y esos intermedios presentados por la siguiente fórmula se preparan por el método:

R = -CHj O -CHjCHjSí(CHj)j

J. Chem. Soc., Perkin Trans., vol. 1, 1991, páginas 133-14 describe un método para sintetizar metil (3R)-3-hidroxihex- 5-enoato from metil 3-oxohex-5-enoato a través de la reducción con levadura de Baker, y ese compuesto de yodohidrina como un subproducto se sintetiza cuando una etapa del método termina después de un tiempo de reacción corto:

CH3OH

En el método, el compuesto anhídrido de ácido usado como materia prima tiene un precio alto, el rendimiento del producto en la primera etapa de reacción es bajo, y además existe el problema del alto costo de preparación, por lo tanto, el método no es adecuado para la producción industrial a gran escala.

En vista de los problemas descritos anteriormente, es un objetivo de la invención proporcionar un método para preparar un intermedio de rosuvastatina cálcica adecuado para la producción industrial. El método es simple y fácil de controlar, y comprende las siguientes etapas:

a) , poner en contacto eteno halogenado con metal magnesio para obtener un reactivo de Grignard de eteno halogenado, y llevar a cabo una reacción de Grignard entre el reactivo de Grignard de eteno halogenado y R - epiclorohidrina en presencia de un catalizador para obtener un compuesto (2R)-1-halogeno -2-hidroxil-4-pentenll;

b). llevar a cabo una reacción de sustitución nucleofílica entre el compuesto (2R) -1-halogeno-2-hidroxil-4-pentenll y cianuro sódico para obtener un compuesto de (2R)-1-ciano-2-hldroxll-4-penten¡l;

c). llevar a cabo una reacción de alcoholisis entre el compuesto (2R)-1-clano-2 -hidroxil-4-pentenil y alcohol bajo la acción de catálisis ácida para obtener un compuesto representado por la fórmula II;

OH

COOR

y

d). realizar la protección de hldroxllo en el compuesto representado por la fórmula II en un solvente básico para obtener el compuesto representado por la fórmula III.

OY

III

El catalizador en la etapa a) es cloruro cuproso, yoduro cuproso, y cianuro cuproso, y una relación molar entre el catalizadory R-epiclorohidrina es.1 -.15: 1.

El solvente básico en la Etapa d) es una mezcla de imidazol y un solvente orgánico.

Una relación molar entre el imidazol y el compuesto representado por la fórmula II es 1.5 - 2.5: 1.

La invención proporciona un compuesto representado por la fórmula V,

O OY

X\Á^COOR

V

en donde

X representa un átomo de halógeno;

Y representa un grupo protector hidroxllo; y R representa un alquilo.

Preferentemente, X es Br, Y es TBS, y R es metilo, lo cual conlleva a un compuesto representado por la fórmula Vil

O OTBS

Br-JU^COOMe.

Vil

Oh OY

COOR

IV

en donde

X representa un átomo de halógeno;

Y representa un grupo protector hidroxilo; y R representa un alquilo.

Preferentemente, X es Br, Y es TBS, y R es metilo, lo cual conlleva a un compuesto representado por la fórmula VI

OH OTBS

Br. 1 X ,COOMe

VI

Las ventajas de la invención se resumen más abajo: el Intermedio de rosuvastatina cálcica (es decir, el compuesto representado por la fórmula I) de la invención se prepara por un método de síntesis totalmente diferente de la técnica anterior. El método tiene las ventajas de la condición simple, sin alta temperatura y alta presión de reacción, materias primas, catalizadores y oxidantes que se adquieren fácilmente, proceso estable, alto rendimiento del producto, no hay lotes de los tres residuos producidos, y poca polución al medio ambiente, y por lo tanto es adecuado para la producción industrial a gran escala.

En el proceso de preparación, se obtienen también dos nuevos compuestos representados por las fórmulas IV y V, que son Importantes Intermedios para la preparación del compuesto representado por la fórmula I.

Para ¡lustrar más aún la invención, los experimentos que detallan un intermedio de rosuvastatina cálcica y el método para preparar el mismo se describen más abajo. Cabe señalar que los siguientes ejemplos están destinados a describir y no a limitar la invención.

Ejemplo 1

Preparación de un compuesto representado por la fórmula 1-1,

O OTBS

Ph3P^A^A^CMe

1-1

el cual se origina a partir de la fórmula I en la cual R es Me, y Y es TBS.

a. Llevar a cabo la reacción entre cloroetileno y metal magnesio para obtener un reactivo de Grignard de cloroetlleno, y después llevar a cabo una reacción de Grignard entre el reactivo de Grignard de cloroetlleno y R-epiclorohidrlna para obtener (2R)-1-cloro-2-hidroxil-4-penteno

O

l j. r

1,2-dibromo Cloruro cuproso

etano

OH

Cl

27 mi de tetrahidrofurano anhidro y 216 g de magnesio en polvo se añaden a un matraz de reacción y se agitan uniformemente, después 4.5 g de yodo y 1 g de 1, 2-dibromoetano se añaden, y la temperatura se eleva lentamente hasta 6 - 64 G y se mantiene por 3 - 4 h con agit ación. Después de eso, el cloroetileno se introduce continuamente, y la solución se deja reaccionar por 1-11 hala temperatura de 6 - 64 G. Después la temperatura de sciende hasta 25

- 35 G, y la concentración del reactivo de Grignard de cloroetileno se mide para que sea 3.34 mol/l.

Después que la temperatura del líquido... [Seguir leyendo]

1. Un método para preparar un intermedio de rosuvastatlna cálclca representado por la fórmula I,

O OY

Ph3P OX COOR I

el método comprende poner en contacto un compuesto representado por la fórmula V

O OY

X^JLA^coor

V

con trifenilfosfina en condición alcalina para llevar a cabo una reacción de Wittig; en donde R representa alquil, Y representa a grupo protector hidroxllo, y X representa un átomo de halógeno.

2. El método de la reivindicación 1, en donde R representa C1-C3 alquilo, Y representa terc-butildimetilsililo, bencilo, o benzoilo, y X es cloro, bromo, o yodo.

3. El método de la reivindicación 1 o 2, en donde la condición alcalina se proporciona mediante la adición de un óxido de metal alcalino, un óxido de metal alcalino térreo, un hidróxido, un carbonato, un bicarbonato, o una mezcla de estos para un líquido de reacción.

4. El método de la reivindicación 3, en donde un compuesto alcalino es carbonato potásico, carbonato cálcico, bicarbonato potásico, bicarbonato cálcico, o una mezcla de estos.

5. El método de la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto representado por la fórmula V se prepara como sigue: en presencia de un radical nitroxilo, un oxidante selectivo, y un catalizador de transferencia de fase, oxidar selectivamente un hidroxilo de un compuesto representado por la fórmula IV

OH OY

IV

en un solvente A.

6. El método de la reivindicación 5, en donde el solvente A se selecciona del grupo que consiste de cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, acetato de etilo, acetato de butilo, tolueno, benzol, acetonitrilo, acetona, butanona, n-hexano, ciclohexano, n-heptano, DMF, DMA, DMSO, una mezcla de estos, y una solución acuosa de estos.

7. El método de la reivindicación 5, en donde el radical nitroxilo es 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidina-N-óxido.

8. El método de la reivindicación 5, en donde el oxidante selectivo es hipoclorito sódico o clorito sódico.

9. El método de la reivindicación 5, en donde el catalizador de transferencia de fase es cloruro de

benciltrietilamonio, bromuro de tetrabutil amonio, cloruro de tetrabutilamonio, hidrógeno sulfato de tetrabutil amonio, cloruro de metiltrioctilamonio, o cloruro de hexadeciltrimetilamonio.

1. El método de la reivindicación 5, en donde el compuesto representado por la fórmula IV se prepara como sigue: poner en contacto un compuesto representado por la fórmula III

OY

COOR

con un reactivo halogenado en un solvente B por una reacción de halogenación.

11. El método de la reivindicación 1, en donde el solvente B se selecciona del grupo que consiste de cloruro de

metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, acetato de etilo, acetato de butilo, tolueno, benzol, acetonitrilo,

acetona, butanona, metanol, etanol, alcohol isopropílico, n-hexano, ciclohexano, n-heptano, DMF, DMA, DMSO, una mezcla de estos, y una solución acuosa de estos.

12. El método de la reivindicación 1, en donde a temperatura para la reacción de halogenación es entre -1 y 5

13.

13. El método de la reivindicación 1, en donde un método para preparar el compuesto representado por la fórmula III comprende las siguientes etapas:

a) poner en contacto eteno halogenado con metal magnesio para obtener un reactivo de Grignard de

eteno halogenado, y llevar a cabo una reacción de Grignard entre el reactivo de Grignard de eteno halogenado y R-epiclorohidrina en presencia de un catalizador para obtener un compuesto (2R)-1 - halogeno-2-hidroxil-4-pentenil;

b) llevar a cabo una reacción de sustitución nucleofílica entre el compuesto (2R)-1 -halogeno-2-hidroxil-4-

pentenil y cianuro sódico para obtener un compuesto (2R)-1-ciano-2-hidroxil-4-pentenil;

c) llevar a cabo una reacción de alcoholisis entre el compuesto (2R)-1-ciano-2 -hidroxil-4-pentenil y alcohol bajo la acción de catálisis ácida para obtener un compuesto representado por la fórmula II;

OH

COOR

y

d) realizar la protección de hidroxilo en el compuesto representado por la fórmula II en un solvente básico para obtener el compuesto representado por la fórmula III.

14. El método de la reivindicación 13, en donde el catalizador en la etapa a) es cloruro cuproso, yoduro cuproso, y cianuro cuproso, y una relación molar entre el catalizadory R-epiclorohidrina es.1 -.15: 1.

15. El método de la reivindicación 13, en donde el solvente básico en la etapa d) es una mezcla de imidazol y un

solvente orgánico.

16. El método de la reivindicación 13, en donde una relación molar entre el imidazol y el compuesto representado por la fórmula II es 1.5 - 2.5: 1.