Derivados de glicósido bencílico y métodos de uso.

Un compuesto que tiene la fórmula:

donde

V es oxígeno o un enlace sencillo;

W es alquileno C1-C6 ; X es oxígeno o azufre; Y es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C5-C10, (alquiloxi C1-C4)alquilo C1-C3, (alqueniloxi C2-C4)alquilo C1-C3 y (cicloalquiloxi C3- C10)alquilo C1-C3; donde los grupos o porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo de Y opcionalmente están parcial o completamente fluorados y opcionalmente están mono- o disustituidos con sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre cloro, hidroxi, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3, y en los grupos o porciones cicloalquilo y cicloalquenilo de Y, opcionalmente uno o dos grupos metileno están reemplazados independientemente el uno del otro con O, S, CO, SO, SO2 o NRb, y opcionalmente uno o dos grupos metino están reemplazados con N, donde el heterociclo formado mediante dicho reemplazo opcional es distinto de heteroarilo;

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C10;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10 y cicloalquiloxi C3-C10, donde los grupos o porciones alquilo y cicloalquilo de R3 opcionalmente están parcial o completamente fluorados, y en los grupos cicloalquilo de R3 un grupo metileno está opcionalmente reemplazado con O, S, CO, SO o SO2; y

cada Rb es un miembro seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4 y (alquil C1-C4)carbonilo, donde los grupos o porciones alquilo de Rb opcionalmente están parcial o completamente fluorados;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados de glicósido bencílico y métodos de uso

Antecedentes de la invención De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, aproximadamente 150 millones de personas en todo el mundo tienen diabetes mellitus. Las dos formas principales de la diabetes son la diabetes de tipo 1, en la que el páncreas no consigue producir insulina, y diabetes de tipo 2, en la que el organismo no consigue responder adecuadamente a 10 la insulina producida (resistencia a la insulina) . Representando aproximadamente un 90 % de todos los casos de diabetes, la diabetes de tipo 2 es, con mucho, la más común. En ambos tipos de diabetes, la ausencia de acción de insulina o respuesta apropiada a la insulina da como resultado niveles elevados de glucosa en suero (hiperglucemia) . Las complicaciones graves asociadas con la diabetes incluyen retinopatía (que conduce a deficiencia visual o ceguera) , enfermedad cardiovascular, nefropatía, neuropatía, úlceras y enfermedad del pie diabético.

En la actualidad, los individuos con diabetes de tipo 1 requieren terapia con insulina. Aunque en muchos casos, la diabetes del tipo 2 diabetes se puede controlar con dieta y ejercicio, también se requiere frecuentemente la intervención de fármacos. Además de la insulina, que es necesaria para aproximadamente un tercio de los pacientes 20 con diabetes de tipo 2, las terapias antidiabéticas actuales incluyen biguanidas (que disminuyen la producción de glucosa en el hígado y aumentan la sensibilidad a la insulina) , sulfonilureas y meglitinidas (que estimulan la producción de insulina) , inhibidores de la alfa-glucosidasa (que disminuyen la absorción del almidón y la producción de glucosa) , y tiazolidinadionas (que aumentan la sensibilidad a la insulina) . Estas medicinas se usan a menudo en combinación, e incluso en ese momento pueden no proporcionar un control glucémico adecuado o pueden producir

efectos secundarios no deseados. Dichos efectos secundarios incluyen acidosis láctica (biguanidas) , hipoglucemia (sulfonilureas) , y edema y aumento de peso (tiazolidinadionas) . Por lo tanto, son muy deseables nuevos agentes antidiabéticos que proporcionen mayor control glucémico y que carezcan de estos efectos adversos.

Una diana prometedora para la intervención terapéutica en la diabetes y trastornos relacionados es el sistema de transporte de glucosa de los riñones. El transporte de glucosa celular se realiza mediante transportadores de glucosa facilitadores (quot;pasivosquot;) (GLUT) o cotransportadores de glucosa dependientes de sodio (quot;activosquot;) (SGLT) . SGLT1 se encuentra predominantemente en el borde en cepillo intestinal, mientras que SGLT2 se localiza en el túbulo proximal renal y es responsable presuntamente de la mayor parte de la reabsorción de glucosa por los riñones. Estudios recientes sugieren que la inhibición de SGLT renal puede ser un enfoque útil para el tratamiento de la hiperglucemia mediante el aumento de la cantidad de glucosa excretada en la orina (Arakawa K, et al, Br J Pharmacol 132: 578-86, 2001; Oku A, et al., Diabetes 48: 1794-1800, 1999) . El potencial de este enfoque terapeútico se ve apoyado adicionalmente por los descubrimientos recientes de que se producen mutaciones en el gen de SGLT2 en casos de glucosuria renal familiar, un síndrome aparentemente benigno caracterizado por excreción de glucosa en la orina en presencia de niveles normales de glucosa en suero y la ausencia de disfunción renal general

u otra enfermedad (Santer R, et al., J Am Soc Nephrol.14: 2873-82, 2003) . Por lo tanto, los compuestos que inhiben SGLT, particularmente SGLT2, son candidatos prometedores para su uso como fármacos antidiabéticos. Los compuestos que se han descrito anteriormente como útiles para inhibir SGLT incluyen derivados de C-glucósido (tales como los que se describen en el documento US6414126, el documento US6936590, el documento US20050209166, el documento US20050233988, el documento WO2005085237, el documento US7094763, el

documento US20060122126 y el documento WO2006108842) , derivados de O-glucósido (tales como los que se describen en el documento US6683056, el documento US20050187168, el documento US20060166899, el documento US20060234954 y el documento US20060247179) , derivados de ciclohexano (tales como los que se describen en el documento W02006011469) , y derivados de tio-glucopiranósido (tales como los que se describen en el documento US20050209309 en el documento WO2006073197) .

Breve sumario de la invención La presente invención proporciona compuestos que tienen un efecto inhibidor sobre el cotransportador SGLT de glucosa dependiente de sodio. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas, métodos para 55 preparar los compuestos, compuestos intermedios sintéticos, y los compuestos para uso, independientemente o en combinación con otros agentes terapéuticos, en un método para el tratamiento de enfermedades y afecciones que se ven afectadas por la inhibición de SGLT.

Breve descripción de las figuras 60 Las Figuras 1-8 proporcionan esquemas de síntesis genéricos para compuestos de la invención.

Las Figuras 9-15 proporcionan esquemas de síntesis más específicos para compuestos en los Ejemplos que siguen a continuación.

Descripción detallada de la invención

Definiciones Tal como se usa en el presente documento, el término quot;haloquot; se refiere a un radical o átomo de halógeno monovalente seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo. Los grupos halo preferentes son flúor, cloro y bromo.

Tal como se usa en el presente documento, la expresión quot;sustituyente adecuadoquot; se refiere a grupo química y farmacéuticamente aceptable, es decir, un resto que no interfiere significativamente con la preparación de o niega la eficacia de los compuestos de la invención. Los expertos en la materia pueden elegir de forma rutinaria dichos sustituyentes adecuados. Los sustituyentes adecuados se pueden seleccionar entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquenilo C3-C8, (cicloalquil C3-C8) alquilo C1-C6, (cicloalquil C3-C8) alquenilo C2-C6, (cicloalquil C3-C8) alcoxi C1-C6, heterocicloalquilo C3-C7, (heterocicloalquil C3-C7) alquilo C1-C6, ( (heterocicloalquil C3-C7) alquenilo C2-C6, ( (heterocicloalquil C3-C7) alcoxi C1-C6, hidroxi, carboxi, oxo, sulfanilo, alquilsulfanilo C1-C6, arilo, heteroarilo, ariloxi, heteroariloxi, aralquilo, heteroaralquilo, aralcoxi, heteroaralcoxi, nitro, ciano, amino, alquilamino C1-C6, di- (alquil C1-C6) amino, carbamoílo, (alquil C1-C6) carbonilo, (alcoxi C1-C6) carbonilo, (alquil C1-C6) aminocarbonilo, di- (alquil C1-C6) aminocarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, (alquil C1-C6) sulfonilo, y arilsulfonilo. Los grupos que se han enumerado anteriormente como sustituyentes adecuados son como se definen en lo sucesivo en el presente documento excepto en que un sustituyente adecuado adicionalmente puede no estar opcionalmente sustituido.

Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique de otro modo, el término quot;alquiloquot; solo o en combinación se refiere a un radical de hidrocarburo alifático saturado monovalente que tiene el número de átomos de carbono indicados. El radical puede ser una cadena lineal o ramificada y, cuando se especifica, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes adecuados tal como se ha definido anteriormente. Ejemplos ilustrativos de grupos alquilo incluyen, no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo, amilo, sec-butilo, terc-butilo, terc-pentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-dodecilo, n-tetradecilo, nhexadecilo, n-octadecilo, n-eicosilo y similares. Los grupos alquilo preferentes incluyen metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Los sustituyentes adecuados opcionales preferentes incluyen halo, metoxi, etoxi, ciano, nitro y amino.

Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique de otro modo, el término quot;alqueniloquot; solo o en combinación se refiere a un radical de hidrocarburo alifático monovalente que tiene el número de átomos de carbono indicado y al menos un doble enlace carbono-carbono. El radical puede ser una cadena lineal o ramificada, en la forma E o Z, y cuando se especifica, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes adecuados tal como se ha definido anteriormente. Ejemplos ilustrativos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 4-metil-2pentenilo, 1, 3-pentadienilo, 2, 4-pentadienilo, 1, 3-butadienilo y similares. Los grupos alquenilo preferentes incluyen vinilo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula:

donde V es oxígeno o un enlace sencillo; W es alquileno C1-C6 ; X es oxígeno o azufre; Y es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, cicloalquenilo C5-C10, (alquiloxi C1-C4) alquilo C1-C3, (alqueniloxi C2-C4) alquilo C1-C3 y (cicloalquiloxi C3C10) alquilo C1-C3; donde los grupos o porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo de Y opcionalmente están parcial o completamente fluorados y opcionalmente están mono-o disustituidos con sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre cloro, hidroxi, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3, y en los grupos o porciones cicloalquilo y cicloalquenilo de Y, opcionalmente uno o dos grupos metileno están reemplazados independientemente el uno del otro con O, S, CO, SO, SO2 o NRb, y opcionalmente uno o dos grupos metino están reemplazados con N, donde el heterociclo formado mediante dicho reemplazo opcional es distinto de heteroarilo; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C10;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10 y cicloalquiloxi C3-C10, donde los grupos o porciones alquilo y cicloalquilo de R3 opcionalmente están parcial o completamente fluorados, y en los grupos cicloalquilo de R3 un grupo metileno está opcionalmente reemplazado con O, S, CO, SO o SO2; y cada Rb es un miembro seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4 y

(alquil C1-C4) carbonilo, donde los grupos o porciones alquilo de Rb opcionalmente están parcial o completamente fluorados;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

donde V es oxígeno o un enlace sencillo; W es alquileno C1-C6 ; X es oxígeno o azufre; Y es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, (alquiloxi C1-C4) alquilo C1-C3, (alqueniloxi C2-C4) alquilo C1-C3 y (cicloalquiloxi C3-C10) alquilo C1-C3; donde los grupos o porciones alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo de Y opcionalmente están parcial o completamente fluorados y opcionalmente están mono-o disustituidos con sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre cloro, hidroxi, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3, y en los grupos o porciones cicloalquilo de Y, opcionalmente uno o dos grupos metileno están reemplazados independientemente el uno del otro con O, S, CO

o NRb; y

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en etilo, etenilo, etinilo y etoxi. 45 3. Un compuesto de la reivindicación 2, seleccionado entre el grupo que consiste en:

(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (2- (aliloximetil) -4-cloro-5- (4-etilbencil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-3, 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (2- (2- (aliloxi) etil) -4-cloro-5- (4-etilbencil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-3, 4, 5-triol;

(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-5- (4-etilbencil) -2- (2- (2-fluoroetoxi) etil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-3, 4, 5triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-5- (4-etilbencil) -2- (2- (prop-2-iniloxi) etil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-3, 4, 5triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (2- (2- (but-2-iniloxi) etil) -4-cloro-5- (4-etilbencil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-3, 4, 5triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-5- (4-etoxibencil) -2- (2- (prop-2-iniloxi) etil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran3, 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (2- (2- (aliloxi) etoxi) -4-cloro-5- (4-etilbencil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-3, 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-5- (4-etilbencil) -2- (2- (prop-2-iniloxi) etoxi) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran

3, 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (2- (3- (but-2-iniloxi) propil) -4-cloro-5- (4-etoxibencil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran3, 4, 5-triol; y (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-5- (4-etilbencil) -2- (2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) etoxi) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2Hpiran-3, 4, 5-triol;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (2- (aliloximetil) -4-cloro-5- (4-etilbencil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-3, 4, 5-triol; 1- ( (5-cloro-4- (4-etilbencil) -2- ( (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -3, 4, 5-trihidroxi-6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-2il) benciloxi) propan-2-ona; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-2- ( (2, 3-dihidroxipropoxi) metil) -5- (4-etilbencil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2Hpiran-3, 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-5- (4-etilbencil) -2- ( (2-hidroxipropoxi) metil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran3, 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-5- (4-etilbencil) -2- ( (prop-2-iniloxi) metil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-3, 4, 5triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-5- (4-etilbencil) -2- ( (2-hidroxietoxi) metil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-3, 4, 5

triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-2- ( (2, 2-difluoroetoxi) metil) -5- (4-etilbencil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran3, 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-5- (4-etilbencil) -2- ( (2-metoxietoxi) metil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-3, 4, 5triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-5- (4-etilbencil) -2- ( (2-fluoropropoxi) metil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran3, 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-5- (4-etilbencil) -2- ( (2-hidroxi-3-metoxipropoxi) metil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro2H-piran-3, 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (2- (2- (aliloxi) etil) -4-cloro-5- (4-etilbencil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-3, 4, 5-triol;

(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-5- (4-etilbencil) -2- (2- (2-hidroxietoxi) etil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-3, 4, 5triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-5- (4-etilbencil) -2- (2- (2-fluoroetoxi) etil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-3, 4, 5triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-2- (2- (2, 2-difluoroetoxi) etil) -5- (4-etilbencil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran3, 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-5- (4-etilbencil) -2- (2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) etil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran3, 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-5- (4-etilbencil) -2- ( (3-hidroxipropoxi) metil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran3, 4, 5-triol;

(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-5- (4-etilbencil) -2- (2- (prop-2-iniloxi) etil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-3, 4, 5triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (2- (2- (but-2-iniloxi) etil) -4-cloro-5- (4-etilbencil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-3, 4, 5triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-5- (4-etoxibencil) -2- (2- (prop-2-iniloxi) etil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran3, 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (2- (2- (aliloxi) etoxi) -4-cloro-5- (4-etilbencil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-3, 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (2- ( (but-2-iniloxi) metil) -4-cloro-5- (4-etilbencil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-3, 4, 5triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (2- ( (but-2-iniloxi) metil) -4-cloro-5- (4-etoxibencil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-3, 4, 5

triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (2- (aliloximetil) -4-cloro-5- (4-etoxibencil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-3, 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (2- ( (but-2-iniloxi) metil) -4-cloro-5- (4-metoxibencil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran3, 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (5- (4- (aliloxi) bencil) -2- (aliloximetil) -4-clorofenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-3, 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (2- ( (but-2-iniloxi) metil) -4-cloro-5- (4-hidroxibencil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran

3, 4, 5-triol; acetato de ( (2R, 3S, 4R, 5R, 6S) -6- (4-cloro-5- (4-etilbencil) -2- ( (prop-2-iniloxi) metil) fenil) -3, 4, 5-trihidroxitetrahidro-2Hpiran-2-il) metilo; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-5- (4-etilbencil) -2- (2- (prop-2-iniloxi) etoxi) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran3, 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (2- (2- (but-2-iniloxi) etoxi) -4-cloro-5- (4-etilbencil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-3, 4, 5triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-2- (2- (ciclopentiloxi) etoxi) -5- (4-etilbencil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran3, 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-5- (4-etoxibencil) -2- (2- (2-fluoroetoxi) etil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran

3, 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (2- (3- (but-2-iniloxi) propil) -4-cloro-5- (4-etoxibencil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran3, 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-5- (4-etilbencil) -2- (2- (trifluorometoxi) etoxi) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran3, 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-5- (4-etilbencil) -2- (2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) etoxi) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2Hpiran-3, 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (2- ( (but-3-iniloxi) metil) -4-cloro-5- (4-etilbencil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-3, 4, 5triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-5- (4-etilbencil) -2- ( (2-fluoroetoxi) metil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-3, 4, 5

triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-2- ( (2, 2-difluoropropoxi) metil) -5- (4-etilbencil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran3, 4, 5-triol; (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (4-cloro-5- (4-etoxibencil) -2- ( (prop-2-iniloxi) metil) fenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran3, 4, 5-triol; y acetato de ( (2R, 3S, 4R, 5R, 6S) -6- (4-cloro-5- (4-etoxibencil) -2- ( (prop-2-iniloxi) metil) fenil) -3, 4, 5-trihidroxitetrahidro2H-piran-2-il) metilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 5. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, que está marcado isotópicamente.

6. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapéutico seleccionado entre el grupo que consiste en un agente antidiabético, un agente que reduce lípidos/que modula lípidos, un agente para el tratamiento de complicaciones diabéticas, un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, un agente antihiperuricémico, y un agente para el tratamiento de insuficiencia cardiaca crónica, aterosclerosis o trastornos relacionados.

8. La combinación farmacéutica de la reivindicación 7, donde el agente terapéutico es al menos un agente antidiabético.

9. La combinación farmacéutica de la reivindicación 7, donde

(a) el agente antidiabético se selecciona entre el grupo que consiste en insulina, una sulfonilurea, un potenciador de la secreción de insulina, una biguanida, una combinación de sulfonilurea/biguanida, una meglitinida, una tiazolidinadiona, una combinación de tiazolidinadiona/biguanida, una oxadiazolidindiona, un agonista gamma de PPAR, un agonista dual alfa/gamma de PPAR, un agonista pan alfa/gamma/delta de PPAR, un agonista del

receptor de retinoide X, un inhibidor de la alfa-glucosidasa, un estimulante del receptor insulínico de tirosina quinasa, un inhibidor de la tripeptidil peptidasa II, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa-1B, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor de la fructosa 1, 6-bisfosfatasa, un inhibidor de la piruvato deshidrogenasa, un derivado de imidazolina, un inhibidor de la gluconeogénesis hepática, D-quiroinositol, un inhibidor de la glucógeno sintasa quinasa-3, un mimético de incretina, un antagonista del receptor de glucagón, GLP-1, un análogo de GLP-1, un agonista del receptor GLP-1, amilina, un análogo o agonista de amilina, un inhibidor de aP2, un agonista del receptor beta-3 adrenérgico y un potenciador de la sensibilidad a la insulina;

(b) el agente antidiabético se selecciona entre el grupo que consiste en insulina, metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, gliclazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, rosiglitazona,

isaglitazona, netoglitazona, rivoglitazona, repaglinida, nateglinida, exenatida, muraglitazar, naveglitazar, tesaglitazar, peliglitazar, farglitazar, metaglidasen, sitagliptina, vildagliptina, denagliptina, saxagliptina, solabegron y pramlintida;

(c) el agente terapéutico es al menos un agente antiobesidad seleccionado entre el grupo que consiste en un inhibidor de la reabsorción de serotonina-norepinefrina, un inhibidor de la reabsorción de norepinefrinadopamina, un inhibidor de la reabsorción selectiva de serotonina, un inhibidor de la reabsorción selectiva de 5 norepinefrina, un estimulante de la liberación de norepinefrina, un anorexígeno, un agonista de la dopamina, un antagonista de la H3-histamina, un agonista del receptor 5-HT2c, un agonista del receptor beta-3 adrenérgico, un agonista de la colecistoquinina, un inhibidor de lipasas, una combinación de inhibidores antidepresivos/acetilcolinasterasa, un agente antiepiléptico, leptina, un análogo de leptina o agonista de receptores de leptina, un antagonista o modulador del receptor NPY, factor neurotrófico ciliar, un agonista del

receptor beta de la hormona tiroidea, un antagonista del receptor CB1 de cannabinoides, un antagonista del receptor de hormonas que concentran la melanina, un agonista del receptor de melanocortina-4 y un antagonista selectivo del receptor M1 muscarínico;

(d) el agente antiobesidad es al menos un agente seleccionado entre el grupo que consiste en rimonabant,

orlistat, sibutramina, topiramato, zonisamida, dextroanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina, dietilpropión, 15 mazindol, doprexina y Axokine;

(e) el agente terapéutico es al menos un agente que reduce lípidos/que modula lípidos seleccionado entre el grupo que consiste en un inhibidor de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, un derivado del ácido fíbrico, un agonista alfa de PPAR, un agonista delta de PPAR, un inhibidor de la acil-coenzima A:colesterol aciltransferasa, probucol, un agonista del receptor de la hormona tiroidea, un inhibidor de la absorción de 20 colesterol, un inhibidor de lipasas, un inhibidor de la fosfolipasa A2 asociado a lipoproteínas, un inhibidor proteínas de transferencia de triglicéridos microsomales, un activador de receptores de lipoproteínas de baja densidad, un inhibidor de la lipoxigenasa, un inhibidor de la carnitina palmitoíl-transferasa, un inhibidor de la escualeno sintasa, un derivado del ácido nicotínico, un quelante de ácidos biliares, un inhibidor de cotransportadores de sodio/ácidos biliares, y un inhibidor de proteínas de transferencia de ésteres de colesterol;

o (f) el agente que reduce lípidos/que modula lípidos es al menos un agente seleccionado entre el grupo que consiste en pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, nisvastatina, visastatina, atavastatina, rosuvastatina, colestipol, colestiramina, colestilan, colesevelam, fenofibrato, gemfibrozilo, clofibrato, avasimibe, eflucimibe, eldacimibe, lecimibide, liotironina, levotiroxina, rilapladib,

darapladib, etomoxir, acipimox y torcetrapib.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en un método para el tratamiento de diabetes mellitus a de tipo 1 o de tipo 2, hiperglucemia, complicaciones diabéticas, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperinsulinemia, hipertensión, hiperuricemia, obesidad, edema, dislipidemia,

insuficiencia cardiaca crónica, aterosclerosis o enfermedades relacionadas.

11. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 10 en el método para el tratamiento de diabetes mellitus de tipo 1º de tipo2.

12. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 10, donde el compuesto se administra simultáneamente o secuencialmente, con al menos un agente terapéutico adicional seleccionado entre el grupo que consiste en un agente antidiabético, un agente que reduce lípidos/que modula lípidos, un agente para el tratamiento de complicaciones diabéticas, un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, un agente antihiperuricémico, y un agente para el tratamiento de insuficiencia cardiaca crónica, aterosclerosis o trastornos relacionados.