Composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de tipo cannabicromeno.

Un compuesto de la Fórmula general 1

Fórmula 1

en donde

R1 es OH;

R2 es H o COOH;

R3 es un grupo C1-C8 alquilo; y

R4 es H;

o una sal farmacéuticamente aceptable de este cuando R2 es COOH; para el uso en el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo.

Composiciones farmacïuticas que comprenden compuestos de tipo cannabicromeno.

Campo de la invenciïn La presente invenciïn se refiere al uso de compuestos de tipo cannabicromeno y derivados de ellos en el tratamiento de trastornos del estado de ïnimo.

Antecedentes de la invenciïn Los trastornos del estado de ïnimo generalmente se clasifican por el tipo e incluyen, pero sin limitarse a:

Una depresiïn mïrbida o clïnica, que se diagnostica usualmente cuando la tristeza o la euforia es demasiado intensa y continïa mïs allï del impacto que se espera de un evento estresante. Los sïntomas se repiten frecuentemente sobre una base episïdica o siguen una cronicidad intermitente de bajo grado, lo que perjudica el funcionamiento del que los sufre.

El trastorno del estado de ïnimo bipolar, que comïnmente comienza con depresiïn y se caracteriza por perïodos de euforia durante el curso de la enfermedad.

El trastorno del estado de ïnimo unipolar, que se caracteriza como depresiïn sindrïmica de episodios que duran tïpicamente de 6 a 9 meses.

Los productos farmacïuticos usados en el tratamiento de los trastornos del estado de ïnimo unipolares y bipolares pueden agruparse en tres clases; los antidepresivos heterocïclicos (HCA) , los inhibidores de la monoamino oxidasa (MAOI) y las sales de litio.

Los HCA son la clase mïs grande de antidepresivos e incluyen antidepresivos tricïclicos tales como la imipramina. Los HCA no tienen efecto inmediato sobre la euforia y por lo tanto tienen un bajo potencial de abuso. Este grupo de antidepresivos actïan mediante el aumento de la disponibilidad de las aminas biogïnicas noradrenalina y/o serotonina (5-HT) mediante el bloqueo de la recaptaciïn en la hendidura sinïptica. Los efectos secundarios de los HCA incluyen taquicardia, hipotensiïn postural y cardiotoxicidad. Los HCA ademïs se asocian comïnmente con visiïn borrosa, xerostomïa, estreïimiento, dificultad urinaria, sedaciïn y aumento de peso. Los efectos secundarios hipotensores de los HCA frecuentemente los hacen inadecuados para pacientes con trastornos mentales y los ancianos.

Los MAOI tales como la fenelzina se prescriben frecuentemente para el trastorno de pïnico. Ellos actïan mediante inhibiciïn de la desaminaciïn oxidativa de las 3 clases de aminas biogïnicas; noradrenïrgicas, dopaminïrgicas y 5-HT. Los MAOI se subutilizan por los temores de los clïnicos de hipotensiïn paradïjica que puede resultar de las interacciones de la dieta o el fïrmaco, conocida popularmente como la “reacciïn de queso” debido al alto contenido de tiramina en el queso curado. Otros efectos secundarios comunes son hipotensiïn postural, dificultades erïctiles, ansiedad, nïusea, mareos, insomnio, edema, aumento de peso y menos comïnmente hepatotoxicidad.

El litio se usa para estabilizar los cambios de ïnimo frecuentemente impredecibles en el trastorno del estado de ïnimo bipolar. El mecanismo preciso para sus acciones se desconoce, pero podrïa deberse a la hiperpolarizaciïn de la membrana neuronal. Los efectos secundarios benignos agudos mïs comunes del litio son temblor, fasciculaciïn, nïusea, diarrea, poliuria, polidipsia y aumento de peso. La toxicidad del litio es mïs probable en pacientes ancianos.

Resumen de la invenciïn Sorprendentemente, se ha encontrado que el cannabicromeno (CBC) y los compuestos de tipo cannabicromeno (que incluyen el anïlogo propilo de cannabicromeno (CBC-V) ) y derivados de ellos, parecen ser una nueva clase de compuestos que pueden ser ïtiles en el tratamiento de los trastornos del estado de ïnimo, particularmente la depresiïn.

Los compuestos de tipo cannabicromeno tienen la Fïrmula general 1.

Fïrmula 1:

donde;

R1 es OOH: R2 es H o COOH; R3 es un grupo C1 a C8 alquilo, y R4 es H

De acuerdo con un primer aspecto de la presente invenciïn se proporciona un compuesto de la Fïrmula general 1.

Fïrmula 1:

donde;

R1 es OH; R2 es H o COOH; R3 es un grupo C1 a C8 alquilo, y R4 es H

o una sal farmacïuticamente aceptable de este cuando R2 es COOH, para el uso en el tratamiento de los trastornos del estado de ïnimo.

El tïrmino "sales farmacïuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ïcidos no tïxicos farmacïuticamente aceptables, que incluyen bases o ïcidos inorgïnicos y bases o ïcidos orgïnicos, como serï bien conocido por las personas con experiencia en la tïcnica.

R3 es preferentemente un grupo alquilo C1-C5, con mayor preferencia el grupo alquilo C3-C5, y el grupo alquilo es preferentemente de cadena lineal, con grupos n-pentilo y n-propilo como los mïs preferidos.

R2 puede ser H o COOH. Como se discute mïs abajo, las formas farmacolïgicamente activas de los cannabicromenos son los canabinoides neutros, pero la invenciïn ademïs abarca formulaciones que incluyen los ïcidos canabinoides correspondientes. La decisiïn de usar o no la forma de canabinoides ïcida o neutra puede depender de la naturaleza de la formulaciïn y su vïa de administraciïn prevista. Por ejemplo, las composiciones que se preveen administrar en la forma de un vapor inhalado pueden contener la forma de ïcido canabinoide, ya que la composiciïn puede calentarse durante la vaporizaciïn, facilitando asï la descarboxilaciïn de los ïcidos canabinoides libres a la forma neutra del canabinoide correspondiente.

El "cannabicromeno o los compuestos de tipo cannabicromeno" de Fïrmula 1 que se incluyen en la invenciïn pueden ser compuestos de origen natural o compuestos sintïticos. Los cannabicromenos "de origen natural" incluyen cannabicromenos que pueden conseguirse a partir de material de la planta de cannabis.

Los cannabicromenos naturales incluyen cannabicromeno (CBC) (Fïrmula 2) y anïlogo propilo de cannabicromeno (CBC-V) (Fïrmula 3)

Fïrmula 2:

donde R1 es H o COOH 5 C5H11 es un grupo n-pentilo. El cannabicromeno estï presente naturalmente (por ejemplo en plantas de cannabis) en su forma ïcida (ïcido cannabicromïnico) pero puede descarboxilarse para formar el canabinoide neutro, cannabicromeno.

Fïrmula 3:

donde R1 es H o COOH

C3H7 es un grupo n-propilo.

El anïlogo propilo de cannabicromeno, como cannabicromeno, estï presente naturalmente en forma de ïcido pero puede descarboxilarse a la forma neutra.

Preferentemente el (los) compuesto (s) de Fïrmula 1 estï (n) presente (s) en la composiciïn de la invenciïn como un extracto de al menos una planta de cannabis.

El tïrmino "planta (s) de cannabis" abarca la Cannabis sativa silvestre y ademïs variantes de ellas, que incluyen quimiovares de cannabis (variedades que se caracterizan en virtud de la composiciïn quïmica) que contienen 25 naturalmente cantidades diferentes de los canabinoides individuales, ademïs Cannabis sativa subespecie indica que incluye las variantes var. indica y var. kafiristanica, Cannabis indica y ademïs las plantas que resultan de los cruzamientos genïticos, auto cruzamientos o hïbridos de ellos. El tïrmino "material de planta de cannabis" debe interpretarse en consecuencia como que abarca el material de planta derivado de una o mïs plantas de cannabis. Para evitar dudas de este modo se afirma que "el material de planta de cannabis" incluye la hierba de cannabis y la biomasa de cannabis seca.

Los procesos para la preparaciïn de extractos de planta de cannabis adecuados para su incorporaciïn en formas de dosificaciïn farmacïutica se describen en la patente WO 02/064109, cuyo contenido se incorpora en la presente como referencia.

En una modalidad este extracto puede comprender prïcticamente todos los canabinoides de origen natural en dicha (s) planta (s) . En modalidades adicionales el extracto puede enriquecerse en cannabicromeno, es decir contiene una mayor proporciïn del contenido total de canabinoide como CBC, en comparaciïn con la composiciïn de canabinoide del material de la planta a partir del que se preparï el "extracto". Este enriquecimiento puede conseguirse mediante la selecciïn de una fracciïn de un extracto de planta inicial, cuya fracciïn se enriquece.

El "extracto de planta de cannabis" que se incluye en la composiciïn de la invenciïn contendrï preferentemente al menos 5%, preferentemente al menos 10%, con mayor preferencia al menos 20%, con mayor preferencia 30%, y aïn con mayor preferencia al menos 40% del contenido de canabinoide total como CBC.

Los ejemplos adecuados de tales extractos enriquecidos en CBC se describen en GB0222077.0. Estos son productos derivados a partir del material de planta de cannabis, enriquecidos en cannabicromeno (CBC) , con una pureza cromatogrïfica para CBC mayor que 85% mediante... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la Fïrmula general 1

Fïrmula 1

en donde R1 es OH; R2 es H o COOH;

R3 es un grupo C1-C8 alquilo; y R4 es H;

o una sal farmacïuticamente aceptable de este cuando R2 es COOH; para el uso en el tratamiento de los trastornos del estado de ïnimo.

2. Un compuesto para usar en el tratamiento de los trastornos del estado de ïnimo como se reivindica en la reivindicaciïn 1, donde R3 es un grupo C1-C5 alquilo.

3. Un compuesto para usar en el tratamiento de los trastornos del estado de ïnimo como se reivindica en la 20 reivindicaciïn 1, en donde R3 es un grupo C3-C5 alquilo.

4. Un compuesto para usar en el tratamiento de los trastornos del estado de ïnimo como se reivindica en una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R3 es un grupo alquilo de cadena recta.

5. Un compuesto para usar en el tratamiento de los trastornos del estado de ïnimo como se reivindica en la reivindicaciïn 1, en donde R3 es C5H11.

6. Un compuesto para usar en el tratamiento de los trastornos del estado de ïnimo como se reivindica en la reivindicaciïn 1, en donde R3 es C3H7.

7. Un compuesto para usar en el tratamiento de los trastornos del estado de ïnimo como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el trastorno del estado de ïnimo a tratar es depresiïn mïrbida o clïnica, trastorno del estado de ïnimo unipolar, trastorno del estado de ïnimo bipolar, depresiïn sindrïmica, trastorno de pïnico o ansiedad.

8. Un compuesto para usar en el tratamiento de los trastornos del estado de ïnimo como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto se formula para administraciïn nasal, sublingual, bucal, en forma tïpica, oral, rectal, intravenosa, intraperitoneal, Intramuscular, subcutïnea, transdïrmica, intravaginal, intrauretral, por nebulizador como un vapor inhalado, o por

instilaciïn directamente en la vejiga.

9. Un compuesto para usar en el tratamiento de los trastornos del estado de ïnimo como se reivindica en una de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el compuesto de la Fïrmula 1 estï presente en un extracto de una o mïs plantas de cannabis.

10. Un compuesto para usar en el tratamiento de los trastornos del estado de ïnimo de conformidad con la reivindicaciïn 9, en donde el extracto comprende ademïs prïcticamente todos los canabinoides de origen natural en dicha (s) planta (s) .

11. Un compuesto para usar en el tratamiento de los trastornos del estado de ïnimo como se reivindica en la reivindicaciïn 9 o la reivindicaciïn 10, en donde el extracto se enriquece con cannabicromeno.