Balón liberador de paclitaxel y procedimiento de fabricación del mismo.

La presente invención se refiere a un catéter balón liberador de fármaco que presenta un recubrimiento que comprende paclitaxel.

En particular, el recubrimiento se prepara a partir de una composición que comprende paclitaxel y un excipiente lipofílico. El catéter balón liberador de fármaco según la invención muestra excelentes resultados en el tratamiento de una estenosis y minimiza el riesgo de una restenosis.

BALÓN LIBERADOR DE PACLITAXEL Y PROCEDIMIENTO DE FABRICACIÓN DEL MISMO

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[001] La presente invención se refiere a un novedoso balón liberador de paclitaxel y un procedimiento para la fabricación del mismo. En particular, se trata de un balón liberador de paclitaxel que presenta un recubrimiento que comprende paclitaxel y un excipiente lipofílico y un procedimiento para la fabricación del mismo, en el que el recubrimiento presenta excelentes propiedades químicas y mecánicas para reducir al mínimo las pérdidas del fármaco durante el manejo del catéter balón en el cuerpo del paciente y mejorar la transferencia del fármaco al tejido a tratar.

ANTECEDENTES

[002] Hoy en día es frecuente tratar arterias ocluidas o parcialmente ocluidas con el fin de restaurar el flujo sanguíneo. Este tratamiento se llama angioplastia y se lleva a cabo tanto en arterias coronarias como en arterias periféricas. Al principio se usaron catéteres balón en los que, una vez introducidos en el cuerpo del paciente y alcanzada la oclusión a tratar, se inflaba el balón con el fin de dilatar la arteria afectada. Básicamente, la angioplastia se refiere al tratamiento de una estenosis. La estenosis es un estrechamiento de un conducto corporal como, por ejemplo, un vaso sanguíneo, lo cual puede causar una lesión grave. Sin embargo, se observaba que el tratamiento con un catéter balón causaba también daños en el tejido de los vasos sanguíneos tratados, de manera que tenía lugar una restenosis en el mismo lugar debido a una proliferación celular e hiperplasia neoíntima. Es decir, el estrechamiento del vaso se volvía a producir y era necesario otro tratamiento con el catéter balón.

[003] Para tratar la estenosis y evitar la restenosis se diseñaron los stents, que son una prótesis intravascular que sirve para mantener abierto un vaso previamente estenosado. En la mayoría de los casos se trata de una malla o espiral metálica que tiene una forma cilíndrica o tubular. Sin embargo, aunque estos stents dan muy buenos resultados en la reducción de la incidencia de restenosis, tienen el problema de que no disminuyen la hiperplasia intimal y, además, conllevan un comportamiento hiperproliferativo. Con los stents se ha observado también el problema de un marcado enlentecimiento y deterioro de la reparación vascular, que puede traducirse clínicamente en la aparición de trombosis del

stent y desarrollo de neoateroclerosis. Otros problemas relacionados con los stents que tienen un recubrimiento polimérico pueden ser los fenómenos de inflamación persistente, hipersensibilidad y reparación vascular deficiente.

[004] Un avance más en el desarrollo de los stents han sido los stents liberadores de fármaco, que evitan una restenosis en el stent mismo eligiendo un fármaco para el tratamiento de la proliferación neoíntima. En este caso el stent está recubierto con un polímero en el cual se encuentra un fármaco adecuado. Sin embargo, aún queda el problema de una posible aparición de trombosis que no ha sido resuelto por los stents liberadores de fármaco. Además, el recubrimiento polimérico del stent ha causado otros problemas. Al implantar un stent liberador de fármaco, a menudo se observan fenómenos de inflamación persistente, hipersensibilidad y reparación vascular deficiente.

[005] Por lo tanto, en los últimos años se ha desarrollado una posible alternativa a los stents liberadores de fármaco. Se trata de los mencionados balones liberadores de fármaco, en particular los balones liberadores de paclitaxel. Es un catéter balón en el que el balón está recubierto con una composición que contiene paclitaxel. Estos catéteres balón liberadores de fármaco se pueden usar tanto en la angioplastia coronaria como en la angioplastia periférica para dilatar un vaso sanguíneo afectado por una obstrucción o un estrechamiento. Para evitar una nueva oclusión por restenosis, el balón está recubierto con un fármaco antiproliferativo, como por ejemplo el paclitaxel, lo cual inhibe la proliferación celular de las células musculares lisas y la hiperplasia neoíntima y bloquea estas células musculares durante el periodo de inflamación, que suele durar unos días.

[006] La utilización de un catéter balón liberador de fármaco comprende por lo general tres etapas. La primera etapa es la navegación del catéter balón desde el punto de introducción en el paciente hasta la lesión a tratar. Durante esta navegación, el recubrimiento está expuesto al torrente sanguíneo y existe el peligro de que se desprenda y de que, por lo tanto, se pierda el fármaco antes de llegar a la lesión a tratar. Entonces, el efecto del fármaco quedará reducido o incluso eliminado y puede haber el problema de que no se evite la restenosis. La segunda etapa es la transferencia del fármaco a la pared arterial una vez el catéter balón haya llegado a la lesión a tratar. El recubrimiento debe tener una alta capacidad de transferir el fármaco, o al menos de no bloquear su transferencia a la arteria. Los recubrimientos conocidos tienen el problema de una transferencia reducida del fármaco, o de un tiempo reducido de residencia del fármaco en la arteria, lo cual conduce a un mayor

riesgo de una restenosis. La transferencia del fármaco en la segunda etapa se produce mecánicamente cuando el balón recubierto se expande y entra en contacto con la pared arterial. La presión del balón recubierto contra la pared arterial hace que el fármaco se transfiera a la arteria. Normalmente, el tiempo de transferencia es de entre medio minuto y un minuto si se trata de la angioplastia coronaria, y puede ser de unos minutos si se trata de la angioplastia periférica. Posteriormente se deshincha el balón para retirarlo. Por una parte, puede haber el problema de que no todo el fármaco se haya transferido durante la transferencia y de que quede aún una parte del recubrimiento en el balón. Por otra parte, existe también el problema de que la arteria no haya absorbido todo el fármaco transferido y de que una parte permanezca pegada al tejido. Entonces, cuando se deshincha el balón, el torrente sanguíneo vuelve a fluir por la arteria y debido a su fuerza puede arrastrar aguas abajo cantidades significativas del fármaco pegado al tejido no absorbido o de partículas de recubrimiento restantes en el catéter balón, de manera que el fármaco arrastrado no pueda actuar en la lesión a tratar. Por lo tanto, existe un mayor riesgo de una restenosis.

[007] En particular, los balones liberadores de paclitaxel de hoy en día tienen también el problema de que sus resultados en la angioplastia varían mucho. Los problemas resultan tanto de la forma como se recubre el balón con paclitaxel, como de la composición del recubrimiento y/o de su estructura. Por ejemplo, una mala aplicación del recubrimiento tiene el problema de una baja adhesión del recubrimiento al balón. En consecuencia, se observan deslaminaciones del recubrimiento durante la manipulación del balón, lo cual aumenta el riesgo de pérdidas durante la navegación. También existe el problema de que una mala aplicación forme microporos en el recubrimiento. Entonces, una vez introducido el balón en el cuerpo del paciente, el torrente sanguíneo puede entrar en estos microporos lo cual le permite llegar incluso hasta la superficie del balón. Esto provoca un desprendimiento del recubrimiento causando una pérdida parcial elevada o casi completa del fármaco, de manera que el tratamiento no tendrá éxito.

[008] Por lo tanto, existe la necesidad de proporcionar un balón liberador de paclitaxel que tenga un recubrimiento que se adhiera bien al balón, permitiendo una navegación sin pérdidas de paclitaxel, y que tenga a la vez una alta capacidad de transferencia del fármaco para que se transfiera todo el paclitaxel durante el contacto entre el balón y la arteria. También existe la necesidad de un recubrimiento para un balón liberador de paclitaxel que permita un alto grado de absorción del fármaco para evitar pérdidas en la retirada del balón.

[009] El objetivo de la presente invención es proporcionar un catéter balón liberador de paclitaxel que muestre un mejor rendimiento con respecto tanto a la etapa de navegación como a la etapa de transferencia. En particular, el objetivo es proporcionar un recubrimiento para un balón liberador de paclitaxel que permita a la vez 1) una buena adhesión al balón, 2) una buena retención del fármaco cuando se encuentra en contacto con el torrente sanguíneo, y 3) una buena transferencia del fármaco al tejido a tratar, de tal manera que el fármaco tenga efecto tanto a corto como a largo plazo para minimizar y eliminar el peligro de una restenosis.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[0010] Se resuelven algunos... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende paclitaxel y un excipiente seleccionado del grupo que comprende al menos un triglicérido según la fórmula 1, al menos un 5 compuesto según la fórmula 2 o una mezcla de los mismos, en la que el

compuesto de la fórmula 1 es el siguiente:

(Fórmula 1)

P

CH3----(CHACOCH

P

1-----CH2OC------(CH2) ch3

CH(CH2)npo

o

en el que I, m y n son independientemente un número entero de 4 a 12; y en el que el compuesto de la fórmula 2 es el siguiente:

(Fórmula 2)

CH3------(CH2)n-------CH------CH2-------OH

CH3------(CH2)m

en el que n es un número entero de 5 a 11 y m es un número entero de 5 a 7.

2. La composición según la reivindicación 1, en la que la relación de paclitaxel/excipiente en peso varía de 60/40 a 90/10.

3. La composición según la reivindicación 2, en la que el paclitaxel está presente en forma amorfa y/o cristalina.

4. La composición según la reivindicación 3, en la que el paclitaxel está presente

en forma amorfa y cristalina siendo la relación en peso de amorfo/cristalino de

10/90 a 50/50.

5. La composición según la reivindicación 2, en la que el excipiente es un líquido a una temperatura de entre 20 y 25 °C.

6. La composición según la reivindicación 2, en la que el compuesto según la fórmula 1 es un triglicérido mixto de tres ácidos carbónicos diferentes, de dos ácidos carbónicos diferentes o un triglicérido donde l = m = n.

7. La composición según la reivindicación 6, en la que el triglicérido según la fórmula 1 es triglicérido de ácido caprílico con l = m = n = 6.

8. La composición según la reivindicación 2, en la que el compuesto según la fórmula 2 es un compuesto donde n = 9 y m = 5 a 9.

9. La composición según la reivindicación 2, en la que el compuesto según la fórmula 2 es un compuesto donde n = 5 a 11 y m = 7.

10. La composición según la reivindicación 2, en la que el compuesto según la fórmula 2 es 2-octildodecanol.

11. La composición según la reivindicación 2 que comprende paclitaxel, un triglicérido según la fórmula 1 y un compuesto según la fórmula 2 en el que la relación en peso de triglicérido según la fórmula 1 / compuesto según la fórmula 2 es de 1/99 a 99/1.

12. Catéter balón liberador de paclitaxel cuyo balón está parcial o completamente recubierto, caracterizado por que el recubrimiento comprende la composición según la reivindicación 1.

13. Catéter balón liberador de paclitaxel según la reivindicación 12, en el que la dosis de paclitaxel en el recubrimiento varía de 1,5 pg/mm2 a 5 pg/mm2.

14. Procedimiento para fabricar un catéter balón liberador de paclitaxel que comprende las etapas de:

proporcionar un catéter balón; y

recubrir parcial o completamente el balón del catéter balón con una composición según la reivindicación 1.

15. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que recubrir el balón comprende las etapas de:

proporcionar una formulación de la composición según la reivindicación 1 en un disolvente;

pulverizar la formulación al menos una vez sobre el balón para recubrir parcial o completamente su superficie exterior; y secar el recubrimiento.

16. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que la formulación tiene una concentración de entre el 1 al 10 % no volátiles.

17. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que el disolvente es un disolvente orgánico polar o un disolvente orgánico miscible con agua que contiene agua en una relación en volumen de disolvente/agua de entre 99/1 a 80/20.

18. Procedimiento según la reivindicación 17, en el que el disolvente se selecciona del grupo que comprende etanol seco, metanol seco, isopropanol seco, etanol/agua 96/4 (p/p), THF/agua 9/1 (v/v) o acetona/agua 9/1 (v/v).

19. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que se pulveriza la formulación al menos dos, al menos tres o más de tres veces sobre el balón para obtener un recubrimiento multicapa.

20. Uso de la composición según la reivindicación 1 para preparar un dispositivo destinado al tratamiento de la angioplastia coronaria o periférica.