Aparato para la inhibición óptica de la terapia fotodinámica.

Un aparato (300, 400) para aplicar radiación a una estructura anatómica y a un fotosensibilizante dispuestos en la estructura anatómica,

en el que:

una primera fuente de radiación (320, 430) está configurada para proporcionar radiación en un primer intervalo de longitudes de onda a la estructura anatómica y al fotosensibilizante dispuestos en la estructura anatómica, para reducir o eliminar la presencia o la efectividad del fotosensibilizante dentro de una primera región de la estructura anatómica; y

una segunda fuente de radiación (330, 450) está configurada para proporcionar radiación en un segundo intervalo de longitudes de onda a la estructura anatómica y al fotosensibilizante dispuesto en la estructura anatómica, después de la aplicación de la radiación en el primer intervalo de longitudes de onda, para que interactúe con el fotosensibilizante para dañar, como mínimo, una parte de una segunda región de la estructura anatómica, y en el que la primera región no se ve sustancialmente afectada por la radiación en el segundo intervalo de longitudes de onda, caracterizado por que:

la radiación en el primer intervalo de longitudes de onda es más corta que la radiación en el segundo intervalo de longitudes de onda,

la primera fuente de radiación está configurada para aplicar la radiación en el primer intervalo de longitudes de onda a una irradiancia que está comprendida entre 0,01 mW/cm2 y 30 mW/cm2,

el primer intervalo de longitudes de onda está comprendido entre 320 nm y 450 nm, y

el aparato está configurado para aplicar la primera radiación a una irradiancia menor que la segunda radiación.

Aparato para la inhibición óptica de la terapia fotodinámica

Campo de la invención La presente invención se refiere a aparatos para proteger tejido no diana (p. ej., tejido epitelial) durante la terapia fotodinámica utilizando inhibición óptica.

Antecedentes La terapia fotodinámica ("TFD") generalmente implica la aplicación local o sistémica de un agente fotosensible que absorbe luz, o fotosensibilizante, que se puede acumular selectivamente en determinados tejidos diana. Tras la irradiación con radiación electromagnética, tal como luz visible de una longitud de onda adecuada, pueden producirse especies reactivas de oxígeno (p. ej., oxígeno singlete y/o radicales libres) en células u otro tejido que contenga el fotosensibilizante, que provocan el daño o la muerte celular. El daño oxidativo producido por estos intermediarios reactivos generalmente se restringe a las células o estructuras en las que está presente el fotosensibilizante. Por consiguiente, los tratamientos por TFD pueden ser capaces de "dirigirse" a células y lesiones específicas, por ejemplo, si el fotosensibilizante está presente en cantidades significativas solamente en los sitios diana deseados y/o la activación por luz se realiza solamente en dichos sitios diana.

En los tratamientos por TFD también puede utilizarse un precursor de fotosensibilizante, tal como el ácido aminolevulínico ("ALA") o éster del ALA, que se convierte en un fotosensibilizante (p. ej., una porfirina) cuando se metaboliza. El ALA es un agente de TFD tópico aprobado por el Organismo para el Control de Alimentos y

Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) . El ALA puede ser el primer precursor comprometido de la síntesis del grupo hemo, y se produce de forma natural en células de mamíferos. Cuando se suministra en exceso, el ALA puede sobredirigir la ruta de síntesis del hemo hasta que se agotan las reservas de hierro intracelular, después de lo cual las porfirinas fotosensibilizantes (p. ej., la protoporfirina IX) se pueden acumular en los tejidos del modo descrito, p. ej., en Kennedy et al., "Photodynamic therapy with endogenous protoporphyrin IX: basic principles and present clinical experience", J Photochem Photobiol B (1990) , 6:143-148; Kennedy et al., "Endogenous protoporphyrin IX, a clinically useful photosensitizer for photodynamic therapy", J Photochem Photobiol B: Biol (1992) , 14:275-92; y Kennedy et al., "Photodynamic therapy (PDT) and photodiagnosis (PD) using endogenous photodensitization induced by 5-aminolevulinic acid (ALA) : mechanism and clinical results", J Gin Laser Med Surg (1996) , 14:289-304.

La TFD se ha utilizado para tratar diversas afecciones médicas como, por ejemplo, enfermedades infecciosas, enfermedades malignas (tales como cánceres de piel, linfomas, etc.) , afecciones premalignas (como la queratosis actínica) , verrugas virales, eliminación de vello, etc. en muchos campos diferentes de la medicina, incluyendo la dermatología, oftalmología, oncología, y otros.

Por ejemplo, la TFD con ALA es un tratamiento potente y prolongado para el acné vulgar severo que deja cicatrices, una enfermedad común de la piel causada por anomalías de los folículos sebáceos de la piel que puede producir cicatrices permanentes y desfiguración. Se ha observado que la TFD tiene aproximadamente la misma potencia que la isotretinoína oral (Accutane®) , un tratamiento muy eficaz. Sin embargo, la isotretinoína, que reprime la función de las glándulas sebáceas (grasas) de la piel, es peligrosa porque puede causar anomalías congénitas si una mujer se 45 queda embarazada durante o después de tomar el fármaco. El tratamiento por TFD puede presentar un riesgo mucho menor que la aplicación de isotretinoína oral, es menos caro y tiene menos efectos secundarios, no requiere análisis de sangre, puede utilizarse en mujeres fértiles, y puede controlar eficazmente el acné severo. Entre 1 y 4 tratamientos por TFD administrados a lo largo de 3 meses generalmente inhibe el acné durante un período que oscila entre varios meses y permanentemente. Cuando sea necesario, se puede realizar un segundo tratamiento. Sin embargo, el tratamiento por TFD del acné vulgar utilizando ALA y/o metil-ALA puede tener efectos secundarios no deseados, tales como fotosensibilización epidérmica, que causa dolor durante la exposición a la luz, reacciones similares a las quemaduras del sol, y/o pigmentación después del tratamiento según se describe, p. ej., en Hongcharu et al, "Topical ALA-photodynamic therapy for the treatment of acne vulgaris, " J Invest Dermatol, 115, 183192 (2000) .

Aunque las técnicas de TFD que utilizan un fotosensibilizante o precursor de fotosensibilizante pueden resultar eficaces en determinadas aplicaciones, suele ser difícil controlar la aplicación en el área de tratamiento. Por ejemplo, el fotosensibilizante o precursor de fotosensibilizante se puede absorber y/o acumular en tejidos sanos además de en el tejido diana. En la eliminación de vello, por ejemplo, un fotosensibilizante o precursor de fotosensibilizante que se aplique a la piel tópicamente puede ser absorbido tanto por la capa epidérmica como por la capa dérmica de la piel. En consecuencia, la aplicación de luz puede causar fototoxicidad en la epidermis, lo que puede provocar una hiperpigmentación prolongada o necrosis epidérmica. En general, los tratamientos por TFD del tejido subepitelial que utilizan fotosensibilizantes aplicados tópicamente suelen causar daños no deseados en el tejido epitelial.

La inhibición térmica o química de la formación de fotosensibilizantes en el tejido epitelial a partir de precursores se puede utilizar para reducir el daño no deseado en dicho tejido. No obstante, puede que resulte difícil controlar con precisión la formación y acumulación de fotosensibilizantes en tejidos y/o capas de tejidos específicos utilizando técnicas térmicas o químicas. Así mismo, dichas técnicas pueden interferir también en el proceso de TFD cuando se utilizan fotosensibilizantes tales como el ALA.

El documento US 2007/003827011 desvela un fotomodelaje de la piel en varias fases.

Valerie Madean et al., "In vivo measurement of 5-aminolevulinic acid-induced protoporphyrin IX photobleaching: a comparison of red and blue light of various intensities", Photodermatology, Photoimmunology and Photomedicine 2004; 20; 170-174 desvela una comparación de luz roja y azul en el fotoblanqueamiento.

En consecuencia, existe la necesidad de un método y un aparato mejorados para la terapia fotodinámica que puedan reducir o eliminar el daño en el tejido epitelial de forma controlable y que permitan al mismo tiempo el tratamiento del tejido diana subyacente.

Objetivos y sumario de la invención Si bien diversas técnicas de TFD inducidas por fotosensibilizante y ALA proporcionan un tratamiento eficaz para numerosas afecciones, puede que la acumulación de precursores de fotosensibilizantes y/o fotosensibilizantes no sea selectiva generalmente. De este modo, el precursor de fotosensibilizante puede metabolizarse en un fotosensibilizante tanto en el tejido superficial como en el tejido diana subyacente, pudiendo causar de este modo daños no deseados en tejidos superficiales no diana sanos durante el posterior tratamiento por TFD. Algunas realizaciones ejemplares de la presente invención proporcionan dispositivos para prevenir o reducir el grado o probabilidad de daños no deseados en el tejido epitelial, u otros tejidos no diana, durante la TFD, tales como el aparato de la reivindicación 1.

Se describe un método para aplicar un precursor de fotosensibilizante a una estructura anatómica, y después aplicar una primera radiación inhibidora a la estructura anatómica. La primera radiación inhibidora se configura para reducir sustancialmente o eliminar la presencia de un fotosensibilizante en una primera región de la estructura anatómica, tal como una región superficial o epitelial, mediante la inhibición o prevención de la formación del fotosensibilizante a partir del precursor de fotosensibilizante. Después se aplica una segunda radiación a la estructura anatómica para producir una especie fototóxica a partir del fotosensibilizante situado en una segunda región de la estructura anatómica. La primera región puede resultar sustancialmente no afectada por la segunda radiación, y la segunda región puede contener sitios diana específicos que resultarán dañados por la especie fototóxica. Preferentemente, la primera radiación se aplica a un nivel inferior (p. ej., menor fluencia y/o irradiancia) que la segunda radiación. La primera y segunda radiaciones se aplican a distintas longitudes de onda o bandas de longitud de onda (p. ej., una primera longitud de onda de la primera radiación inhibidora es más corta... [Seguir leyendo]

1. Un aparato (300, 400) para aplicar radiación a una estructura anatómica y a un fotosensibilizante dispuestos en la estructura anatómica, en el que:

una primera fuente de radiación (320, 430) está configurada para proporcionar radiación en un primer intervalo de longitudes de onda a la estructura anatómica y al fotosensibilizante dispuestos en la estructura anatómica, para reducir o eliminar la presencia o la efectividad del fotosensibilizante dentro de una primera región de la estructura anatómica; y

una segunda fuente de radiación (330, 450) está configurada para proporcionar radiación en un segundo intervalo de longitudes de onda a la estructura anatómica y al fotosensibilizante dispuesto en la estructura anatómica, después de la aplicación de la radiación en el primer intervalo de longitudes de onda, para que interactúe con el fotosensibilizante para dañar, como mínimo, una parte de una segunda región de la estructura anatómica, y en el

que la primera región no se ve sustancialmente afectada por la radiación en el segundo intervalo de longitudes de onda, caracterizado por que:

la radiación en el primer intervalo de longitudes de onda es más corta que la radiación en el segundo intervalo de longitudes de onda,

la primera fuente de radiación está configurada para aplicar la radiación en el primer intervalo de longitudes de onda a una irradiancia que está comprendida entre 0, 01 mW/cm2 y 30 mW/cm2,

el primer intervalo de longitudes de onda está comprendido entre 320 nm y 450 nm, y

el aparato está configurado para aplicar la primera radiación a una irradiancia menor que la segunda radiación.

2. El aparato (300, 400) de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende así mismo un instrumento controlador (310, 490) configurado para controlar al menos un parámetro asociado a la primera fuente de radiación (320) , en el que dicho al menos un parámetro incluye, como mínimo, uno de los siguientes: una longitud de onda, una fluencia, una irradiancia, un ritmo de pulsos o una duración de aplicación

3. El aparato (300, 400) de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el instrumento controlador (310, 490) está configurado así mismo para controlar un ángulo de incidencia de la radiación en el primer intervalo de longitudes de

onda para afectar a una profundidad de penetración de la radiación en el primer intervalo de longitudes de onda dentro de la estructura anatómica,

4. El aparato (300, 400) , de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la estructura anatómica comprende tejido cutáneo (380, 410) .

5. El aparato (300, 400) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el fotosensibilizante se forma a partir de un precursor de fotosensibilizante aplicado a la estructura anatómica.

6. El aparato (300, 400) de la reivindicación 5, en el que el precursor de fotosensibilizante comprende, como mínimo,

uno de ácido aminolevulínico (ALA) , derivado de ALA, un éster metílico de ALA, una amida de ALA, un éster de ALA, y una sal de ALA.

7. El aparato (300, 400) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la radiación en el primer intervalo de longitudes de onda se aplica a una fluencia que está comprendida entre 1 J/cm2 and 100 J/cm2.

8. El aparato (300, 400) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el aparato (300, 400) está configurado para proporcionar la radiación en el primer intervalo de longitudes de onda a una fluencia total que es menor que una fluencia total de la radiación en el segundo intervalo de longitudes de onda.

9. El aparato (300, 400) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el segundo intervalo de longitudes de onda está comprendido entre 470 nm y 700 nm.

10. El aparato (300, 400) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la radiación en el segundo intervalo de longitudes de onda está configurada para que interactúe con el fotosensibilizante situado en la segunda región para producir una especie fototóxica de manera que se dañe, como mínimo, una parte de la segunda región, y en el que la primera región no se ve sustancialmente afectada por la radiación en el segundo intervalo de longitudes de onda.

11. El aparato (300, 400) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que, como mínimo,

dicho al menos un parámetro asociado a la radiación en el primer intervalo de longitudes de onda se selecciona para fotoblanquear el fotosensibilizante en la primera región de la estructura anatómica.

12. El aparato (300, 400) de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el fotosensibilizante fotoblanqueable incluye, como mínimo, uno de una porfirina, clorina, porficeno, purpurina, ftalocianina, naftalocianina, bacterioclorina, benzofenotiazina, tetraciclina, azul de metileno e hipericina.