Vesículas de tipo virosoma que comprenden antígenos derivados de gp41.
Vesícula de tipo virosoma que comprende al menos un antígeno derivado de gp41 del VIH,
en la que dicho antígeno derivado de gp41:
- es el péptido P1,
- está enlazado covalentemente en su extremo C-terminal con un lípido de dicha vesícula de tipo virosoma,
- está situado en la superficie externa de dicha vesícula de tipo virosoma.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2007/000502.
Solicitante: Mymetics Corporation.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: Route de la Corniche, 4 1066 Epalinges SUIZA.
Inventor/es: ZURBRIGGEN,RINALDO, BOMSEL,MORGANE, FLEURY,SYLVAIN.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K39/21 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Retroviridae, p. ej. virus de la anemia infecciosa equina.
- A61K9/127 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Liposomas.
- C07K14/16 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › VIH-1.
PDF original: ES-2437585_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Vesículas de tipo virosoma que comprenden antígenos derivados de gp41.
La presente invención se refiere a una nueva vesícula de tipo virosoma adecuada para inducir una respuesta inmunitaria contra un virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) , a composiciones farmacéuticas que comprenden dichas vesículas de tipo virosoma, a dicha composición para su utilización en un método de tratamiento, y a un kit para inducir una respuesta inmunitaria contra un virus de la inmunodeficiencia humana.
El VIH es un retrovirus que destruye gradualmente el sistema inmunitario y finalmente conduce al Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) .
El VIH existe en muchas versiones diferentes como miembros de una gran familia.
Secuenciando los genomas víricos, los investigadores han podido cartografiar el árbol familiar del VIH. En la raíz del árbol, se encuentran tres grupos denominados M, N y O, siendo el grupo M responsable de la pandemia del SIDA actual.
El grupo M se divide en nueve subtipos genéticos, también denominados nueve clados (denominados A a K, sin E o I) . La definición original de los clados se basó en secuencias genómicas cortas, mayoritariamente en la proteína de cubierta del VIH (Env: gp160) .
Estos nueve clados tienen patrones de distribución geográfica desiguales. El clado C circula en África del Sur, Indiay partes de China. Los clados A y D son habituales en África oriental, y el clado B es habitual en América del Norte y del Sur y en Europa occidental. Según las estadísticas, los cuatro clados A, B, C y D dan cuenta de alrededor del 90% de toda la infección a nivel mundial, y el clado C representa el VIH dominante mundial por sí mismo (>60%) .
Hasta hace poco, el desarrollo de una vacuna se centraba en cepas del clado B, que dominan la epidemia en países industrializados pero sólo provocan aproximadamente 12% de las infecciones globalmente.
La mayoría de los enfoques de vacuna contra el VIH-1 han seleccionado como dianas a las glucoproteínas de la cubierta (Env) vírica, debido a que son los antígenos de superficie principales expresados en viriones y por células infectadas por el VIH-1. La glucoproteína de cubierta del VIH-1 nativa es un heterotrímero que contiene tres proteínas gp120 asociadas no covalentemente con tres glucoproteínas gp41.
Los tres anticuerpos neutralizantes del VIH-1 más potentes ya identificados, b12, 2G12 y 2F5, tienen una elevada afinidad por el trímero nativo.
Existe un esfuerzo cada vez mayor por desarrollar proteínas recombinantes como vacunas candidatos que son imitadores antigénicos mejores que el complejo de la glucoproteína de cubierta nativa tal como el gp120/gp41.
Sin embargo, debido a numerosas homologías moleculares (al menos quince) entre el gp120/gp41 y moléculas del sistema inmunitario, se pueden producir muchos sucesos de reactividades cruzadas potenciales, conduciendo a posibles fenómenos autoinmunitarios perjudiciales.
Se han descrito diversas estrategias a fin de disminuir estas reactividades cruzadas para obtener vacunas anti-VIH sin ninguna o con menos reactividades cruzadas con proteínas humanas, como la introducción de mutaciones y/o supresiones en diversas partes de las proteínas gp41 como se describe en la patente US nº 6.455.265 y el documento WO 2005/010033.
Sin embargo, todavía existe la necesidad de una vacuna que permita inducir una respuesta inmunitaria versátil contra la infección por el VIH, y en particular la infección por el VIH tipo 1.
También existe la necesidad de desarrollar vacunas que no sean del clado B, tales como, por ejemplo, cepas del clado C.
También existe la necesidad de desarrollar una vacuna con un amplio espectro inhibidor que permita la inhibición de clados cruzados.
Existe la necesidad de una vacuna que permita inducir una respuesta inmunitaria humoral y/o celular contra la infección por el VIH.
Existe la necesidad de una vacuna que permita inducir una respuesta inmunitaria contra la infección por el VIH a nivel de la superficie mucosal y a nivel sanguíneo.
Existe la necesidad de una vacuna adecuada para inducir anticuerpos sIgA mucosales y anticuerpos IgG sistémicos que puedan interferir con la entrada del VIH a través de la mucosa y con la infección celular temprana bajo la mucosa.
Existe la necesidad de una vacuna adecuada para inhibir o reducir la entrada del VIH a través de tejidos mucosales mediante diversos mecanismos tales como transcitosis.
Un objetivo de la invención consiste en satisfacer todas las necesidades mencionadas anteriormente.
Por lo tanto, según uno de sus primeros aspectos, la actual invención se refiere a una vesícula de tipo virosoma como se define en las reivindicaciones que comprende al menos un péptido P1 derivado de gp41 del VIH, estando localizado dicho péptido en la superficie externa de dicha vesícula y estando en una configuración suficiente para conferir a dicha vesícula de tipo virosoma la capacidad de inducir una respuesta inmunitaria contra una proteína gp41 de un virus de inmunodeficiencia humana (VIH) .
En particular, el VIH puede ser de tipo 1.
Se ha observado sorprendentemente que fue posible inducir una respuesta inmunitaria a nivel de la superficie mucosal así como una respuesta inmunitaria sistémica al inmunizar ratones, ya sea intramuscular o intranasalmente, con vesículas de tipo virosoma que contienen un antígeno derivado de gp41 unido a la superficie externa.
Más particularmente, se ha observado la presencia de anticuerpos específicos anti-proteína gp41 (IgA e IgG mucosales) en secreciones cérvico-vaginales e intestinales de conejos tras la inmunización intramuscular o intranasal.
También se identificaron anticuerpos IgG específicos anti-VIH en los sueros de esos conejos.
Adicionalmente, esos anticuerpos específicos pudieron inhibir la transcitosis del VIH en diferentes experimentos.
También se ha observado que los anticuerpos anti-gp41 (IgA mucosal, e IgG) se pueden obtener en secreciones vaginales y lavados rectales de macacos hembra inmunizados con una vacuna de la invención administrada intramuscularmente y/o intranasalmente.
Se demostró que esas secreciones y lavados inhiben significativamente la transcitosis del VIH de diversos clados primarios (B y C) en un modelo de epitelio humano.
Por lo tanto, una vacuna contra el VIH según la invención muestra, como propiedad, la capacidad de provocar respuestas inmunitarias (CTL y/o anticuerpos) en la sangre así como en el sitio de entrada primario que son los aparatos reproductivos-genitales y tejidos mucosales del intestino/rectales.
Esta propiedad es particularmente ventajosa, debido a que la infección por el VIH puede comprender una etapa de transcitosis vírica en la superficie mucosal que facilita la translocación del virus y su diseminación en el organismo.
Las secreciones de semen y cérvico-vaginales pueden transmitir potencialmente el VIH a los aparatos gastrointestinal, anorrectal y genitourinario debido a que contienen partículas del VIH libres de células y numerosas células mononucleares infectadas con el VIH.
También se cree que el principal sitio de replicación vírica temprana en sujetos infectados con el VIH es el intestino y otros sitios mucosales. Esto es debido principalmente a que la inmensa mayoría de células susceptibles (células T CD4+ intestinales) residen en tejidos mucosales y, en las primeras pocas semanas tras la exposición al VIH, estas células son destruidas.
En el contexto de la invención, la expresión “vesícula de tipo virosoma” hace referencia a una vesícula que comprende al menos en parte lípidos virosómicos y proteínas de fusión o sus fragmentos, teniendo dichos fragmentos la actividad de fusión y características de la proteína de fusión completa, al menos en un grado que sirve para la fusión con una membrana biológica de la célula diana.
El documento WO 2004/078099 ha propuesto vesículas de tipo virosoma como vectores para antígenos de la malaria reticulados a la superficie externa de dichas vesículas.
En el contexto de la descripción, la expresión “antígeno derivado de gp41” pretende referirse a cualquier parte o fragmento, así como la proteína completa, de una proteína gp41 que aparece de forma natural en cualquier cepa de VIH o que comprende cualquier modificación (mutación de aminoácidos o modificación química) que no afecte sustancialmente a sus propiedades antigénicas.
Las propiedades antigénicas de las vesículas de tipo virosoma de la invención provienen de la configuración conveniente del antígeno de gp41 específico situado... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Vesícula de tipo virosoma que comprende al menos un antígeno derivado de gp41 del VIH, en la que dicho antígeno derivado de gp41:
-es el péptido P1,
-está enlazado covalentemente en su extremo C-terminal con un lípido de dicha vesícula de tipo virosoma,
-está situado en la superficie externa de dicha vesícula de tipo virosoma.
2. Vesícula de tipo virosoma según la reivindicación 1, en la que dicho péptido P1 se modifica mediante la adición de al menos un resto reticulante situado C-terminalmente.
3. Vesícula de tipo virosoma según la reivindicación anterior, en la que dicho resto reticulante se selecciona de entre Cys o Lys.
4. Vesícula de tipo virosoma según la reivindicación 2 o 3, en la que dicho péptido P1 se modifica adicionalmente mediante la inserción de 2 a 12 restos espaciadores entre dichos restos reticulantes situados C-terminalmente y el extremo C-terminal del péptido P1.
5. Vesícula de tipo virosoma según la reivindicación anterior, en el que dichos restos espaciadores se seleccionan de entre restos Gly, Ala, Ser, Asp, Lys, Gln, His, Ile y Leu.
6. Vesícula de tipo virosoma según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicho lípido se selecciona de entre derivados de PEG anfifílicos, una fosfatidiletanolamina (PE) , una fosfatidilcolina, una fosfatidilserina, un colesterol, o una mezcla de los mismos.
7. Vesícula de tipo virosoma según la reivindicación anterior, en la que dicho péptido P1 enlazado covalentemente se enlaza a dicho lípido mediante un ligador de succinato bifuncional, en particular un éster N-hidroxisuccinimídico del ácido y-maleinidobutírico o un éster de N-y-maleimidobutiriloxi-succinimida.
8. Vesícula de tipo virosoma según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho péptido P1 se selecciona de entre los clados del VIH tipo A, B, C o D.
9. Vesícula de tipo virosoma según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que dicho péptido P1 está representado por una secuencia seleccionada de entre SEC ID no 2, SEC ID no 3.
10. Vesícula de tipo virosoma según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha vesícula fusogénica comprende una bicapa lipídica que comprende lípidos seleccionados de entre lípidos catiónicos, lípidos sintéticos, glucolípidos, fosfolípidos, glicerofosfolípidos, glucoesfingolípidos, esfingolípidos, colesterol y sus derivados.
11. Vesícula de tipo virosoma según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que comprende adicionalmente al menos un adyuvante que potencia y/o media una respuesta inmunitaria seleccionada de entre una respuesta inmunitaria innata o una respuesta inmunitaria adaptativa.
12. Vesícula de tipo virosoma según la reivindicación anterior, en la que la respuesta inmunitaria adaptativa se selecciona de entre una respuesta inmunitaria Th1 y/o Th2.
13. Vesícula de tipo virosoma según la reivindicación 11 o 12, en la que dicho adyuvante se selecciona de entre sales de aluminio, geles de fosfato de aluminio, micobacterias tales como BCG, M. Vaccae, o cor y nebacterium parvum, péptidos, hemocianina de lapa californiana, dipéptidos muramílicos y derivados tripeptídicos, monofosforil Lípido A, interleucina-2 (IL-2) , IL-12, GM-CSF, ligandos de la familia de quimiocinas, tales como RANTES (segregada y expresada por linfocitos T normales regulada por activación) , una lipoproteína de bacterias Gram+, un componente de la pared celular de levaduras, un ARN bicatenario, un lipopolisacárido de bacterias Gram, flagelina, un ARN vírico monocatenario rico en U, un ADN que contiene CpG, un ARN pequeño de interferencia supresor de la señalización por citocina (SOCS ARNsi) , péptidos derivados de melitina, un epítopo panDR (PADRE) , y sus mezclas.
14. Vesícula de tipo virosoma según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en la que dicho adyuvante está encapsulado en el interior de dicha vesícula, y/o se incorpora en la bicapa lipídica de dicha vesícula, y/o se combina libremente con dicha vesícula.
15. Vesícula de tipo virosoma según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un resto seleccionador de dianas específico de tejido o de células, seleccionado de un receptor de la superficie celular, una quimiocina, una citocina, un factor de crecimiento, un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo, una secuencia peptídica con especificidad o complementariedad de carga específica por una molécula de adhesión.
16. Vesícula de tipo virosoma según la reivindicación anterior, en la que dicho resto seleccionador de dianas específico de tejido o de células se incorpora en o se une a la bicapa lipídica de dicha vesícula.
17. Composición farmacéutica que comprende vesículas de tipo virosoma según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.
18. Composición farmacéutica según la reivindicación 17, que comprende además unas vesículas de tipo virosoma adicionales que comprenden un antígeno diferente del péptido P1 como una preparación combinada para la utilización simultánea, separada o secuencial en inmunoterapia.
19. Utilización de al menos una vesícula de tipo virosoma según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para la fabricación de una composición farmacéutica destinada a inducir una respuesta inmunitaria adaptativa y una respuesta inmunitaria innata dirigida contra una proteína gp41 de un virus de la inmunodeficiencia humana.
20. Kit para inducir una respuesta inmunitaria contra una proteína gp41 de un virus de la inmunodeficiencia humana, que comprende:
- al menos una primera vesícula de tipo virosoma según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 que comprende al menos el péptido P1 representado por SEC ID no 2 o SEC ID no 3, y
- al menos una segunda vesícula de tipo virosoma que comprende al menos un segundo antígeno derivado de gp41 que es un péptido de la secuencia de aminoácidos representada por la secuencia expuesta como SEC ID no 1.
Patentes similares o relacionadas:
Uso de una proteína accesoria derivada del VIH para la reactivación del VIH latente, del 27 de Mayo de 2020, de Janssen Sciences Ireland Unlimited Company: Una proteína que consiste en los primeros 66 aminoácidos N-terminales (T66) de la proteína accesoria Tat derivada del virus de inmunodeficiencia humana […]
Sal de cloruro de Tat-NR2B9c, del 29 de Enero de 2020, de NoNO Inc: Una sal de cloruro de un péptido que es TAT-NR2B9c (SEQ ID NO:6) o difiere de TAT-NR2B9c en hasta 5 sustituciones, inserciones o deleciones de […]
Direccionamiento de factores de coagulación al TLT-1 en plaquetas activadas, del 23 de Octubre de 2019, de NOVO NORDISK HEALTH CARE AG: Una proteína procoagulante que comprende (i) al menos un factor de coagulación, que es un polipéptido de FVII o un polipéptido de FIX, unido covalentemente […]
Vector dual para la inhibición del virus de la inmunodeficiencia humana, del 16 de Octubre de 2019, de Calimmune Inc: Una célula hospedadora preparada transduciendo una célula hematopoyética con un vector de expresión lentiviral, comprendiendo el vector de expresión lentiviral una primera […]
Antígenos del virus de la inmunodeficiencia humana, vectores, composiciones y métodos de uso de los mismos, del 28 de Agosto de 2019, de Janssen Vaccines & Prevention B.V: Un ácido nucleico que codifica una proteína de la envoltura del VIH sintética que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 8, o la SEQ ID […]
Procedimiento novedoso y composiciones, del 12 de Junio de 2019, de GLAXOSMITHKLINE BIOLOGICALS S.A.: Uno o más primeros polipéptidos inmunógenos para su uso en un procedimiento de generación de una respuesta inmunológica frente a Mycobacterium spp., en los […]
Producción rápida de virus de título elevado, del 29 de Mayo de 2019, de ALEXION PHARMACEUTICALS, INC.: Procedimiento de producción de partículas virales, que comprende:
introducir de forma transitoria en una línea celular DF-1 una secuencia de nucleótidos […]
Vectores y construcciones de liberación de antígenos de virus de la gripe, del 8 de Mayo de 2019, de ALTIMMUNE UK LIMITED: Una construcción de vector fluorocarbonado-antígeno de estructura CmFN--CyHx-(Sp)-R, donde m = 3 a 30, n <= 2m + 1, y = 0 a 15, x <= 2y, […]