Uso de lactoferrina bovina para el tratamiento de inflamación destructiva de membranas mucosas.

Lactoferrina bovina para su uso en el tratamiento de inflamación destructiva (patológica) que afecta a membranas mucosasasociada con infección aguda o crónica,

y opcionalmente asociada con estados de hipoferremia y/o anemia

cuando las membranas mucosas están seleccionadas de entre una o más de membranas mucosas vaginales,anales o de la cavidad orofaríngea y la lactoferrina bovina es para uso tópico cuando la inflamación destructiva (patológica)no está asociada con hipoferremia y/o anemia, y combinada con el uso oral de lactoferrina bovina cuando la inflamacióndestructiva (patológica) está asociada con hipoferremia y/o anemia, o

cuando las membranas mucosas son membranas mucosas intestinales y la lactoferrina bovina es para su usooral cuando la inflamación destructiva (patológica) está asociada con hipoferremia y/o anemia.

Campo técnico

La presente invención hace referencia a un nuevo uso farmacéutico de lactoferrina bovina y a un preparado combinado para el uso simultáneo, secuencial o separado que comprende lactoferrina bovina.

Estado de la invención Las membranas mucosas humanas, generalmente colonizadas por bacterias comensales, son el hábitat que está más expuesto a la agresión de microorganismos patogénicos y virus. En situaciones fisiológicas, las secreciones mucosas, constituidas por diversas proteínas y péptidos de inmunidad natural, aseguran la protección contra el ataque microbiano y vírico. La respuesta inflamatoria es un mecanismo de defensa fundamental contra infecciones que está implementado por el huésped, pero en algunas condiciones puede resultar tan intensa como para ser dañina. En tales casos, la inmunotolerancia del huésped respecto de los microorganismos comensales empieza una respuesta inmune adaptativa contra patógenos, que crea una inflamación que es denominada “destructiva” porque está siempre acompañada por un daño significativo a las células del huésped. Por lo tanto, el equilibrio entre la inflamación fisiológica y la inflamación destructiva, junto con los mecanismos reguladores que limitan la respuesta inflamatoria y restablecen, cuando es necesario, la homeostasis de la inflamación (inflamación fisiológica) , son esenciales, porque aseguran la inhibición de fenómenos destructivos que podrían, por ejemplo, combinarse con daño causado por trastornos infecciosos ya en progreso, y las membranas mucosas mismas, dañadas y careciendo de factores no anticuerpos de inmunidad natural, podrían volverse más susceptibles a la aparición de cualquier infección. La aparición de una inflamación patológica y destructiva puede ser causada por la persistencia de un estímulo que el cuerpo reconoce como extraño y tiende a eliminar sin éxito. Casos típicos son, por ejemplo, inflamaciones destructivas después de embarazos más o menos patológicos, y especialmente después de infecciones víricas, micosis o infecciones causadas por bacterias (tanto gram positivo como gram negativo) que están localizadas intracelularmente o que, una vez se han adherido a las células del cuerpo, sintetizan y se cubren con una capa más o menos gruesa de polisacáridos, que junto con los microorganismos constituye el llamado biofilm, que se sabe que es impermeable a agentes bactericidas y bacteriostáticos ordinarios.

Un trastorno adicional común e importante de la inflamación destructiva está constituido por estados más o menos graves de hipoferremia y/o anemia. Durante la inflamación hay de hecho una transferencia gradual de hierro libre desde la circulación a los tejidos, aumentando considerablemente la concentración fisiológica de hierro libre en el nivel de la membrana mucosa (aproximadamente 10-18 M) . Este hecho tiene varias consecuencias dañinas para el cuerpo, incluyendo (i) una sobreproducción, a nivel del tejido, de especies reactivas de oxígeno, sobre todo superóxidos (mediante la reacción Fenton inducida por hierro) , y (ii) un aumento en la producción de citoquinas proinflamatorias. Además, se ha demostrado que un aumento del hierro que está disponible o libre en el nivel de las membranas mucosas facilita la proliferación y diseminación microbiana y vírica, puesto que muchos patógenos exhiben tanto crecimiento como virulencia inducida por hierro. Finalmente, la presencia de infecciones de las membranas mucosas de la cavidad oral (por ejemplo parodontopatías) , del intestino (enteritidis) o del epitelio vaginal en progreso, a su vez provoca sangrado y una mayor retirada del hierro de la circulación; estos factores aumentan la sobrecarga de hierro en los tejidos (hasta el punto de crear estados de anemia crónica causados por infecciones y consiguientes inflamaciones) , en una especie de retroalimentación positiva. Todo lo anterior explica por qué la aparición de una flogosis destructiva a nivel de las membranas mucosas está a menudo asociada con condiciones patológicas de hipoferremia y/o anemia y/o infecciones que afectan a dichas membranas mucosas, hasta el punto en el que los roles de causa y consecuencia entre los diversos trastornos son difíciles de distinguir.

Actualmente, los estados de inflamación crónica posiblemente asociados con hipoferremia, anemia, e infecciones agudas o crónicas son tratados administrando sustancias que son específicas para cada síntoma, tales como antibióticos, antivirales, antiinflamatorios o terapias basadas en hierro, de esta forma requiriendo la combinación de cócteles de medicamentos si dos o más de estas complicaciones están presentes simultáneamente. Sin embargo, no hay medicamentos capaces de tener un efecto terapéutico apreciable en más de un componente simultáneamente.

EP 730868 A muestra el uso de lactoferrina para el tratamiento o prevención de la inflamación oral tal como estomatitis aftosa y gingivitis.

EP 559425 A muestra el uso de lactoferrina para tratar y/o prevenir enfermedades infecciosas oportunistas asociadas con infección por Lentivirus.

US 5, 834, 424 muestra el uso de una transferrina, tal como lactoferrina, para inhibir la penetración de Streptococcus pyogenes o Staphylococcus aureus en membranas mucosas.

US 6, 455, 687 muestra la clonación y expresión de lactoferrina humana usando técnicas de ADN recombinante y el uso de tal lactoferrina humana para el tratamiento y prevención de infecciones oportunistas.

US 2002/016289 muestra el uso de lactoferrina humana recombinante para tratar y/o prevenir infecciones causadas por enteropatógenos tales como H. pylori.

El objetivo de la presente invención es, por lo tanto, proveer una sustancia para usar en el tratamiento de la inflamación destructiva que afecte a membranas mucosas asociada con infecciones agudas o crónicas y opcionalmente asociada con estados de hipoferremia y/o anemia.

Dentro del ámbito de este objetivo, un objeto es proveer un compuesto para tratar las indicaciones terapéuticas mencionadas anteriormente que permita conseguir un efecto particularmente efectivo y potente.

Explicación de la invención En un aspecto, la presente invención concierne la lactoferrina bovina para el uso en el tratamiento de inflamación destructiva (patológica) que afecta a membranas mucosas asociada con infección aguda o crónica, y opcionalmente asociada con estados de hipoferremia y/o anemia,

en los que las membranas mucosas están seleccionadas de una o más membranas mucosas vaginales, anales u orofaríngeas y lactoferrina bovina es para el uso tópico cuando la inflamación destructiva (patológica) no está asociada con hipoferremia y/o anemia, y combinada con el uso oral de lactoferrina bovina cuando la inflamación destructiva (patológica) está asociada con hipoferremia y/o anemia,

o cuando las membranas mucosas son membranas mucosas intestinales y la lactoferrina bovina es para uso oral cuando la inflamación destructiva (patológica) está asociada con hipoferremia y/o anemia.

En otro aspecto, la presente invención también concierne a un preparado combinado que comprende, como componentes activos, un primer compuesto farmacéutico para el uso tópico de lactoferrina bovina, y un segundo compuesto farmacéutico para el uso oral de lactoferrina bovina.

Se entiende que cualquier característica que esté mencionada con referencia a solo uno de los aspectos de la invención pero también puede referirse a otros aspectos debe considerarse igualmente válida con referencia a estos últimos aspectos incluso si no se repite explícitamente.

Descripción de los ejemplos de realización preferidos Los diversos aspectos de la presente invención derivan de observaciones sorprendentes hechas por el solicitante, según las cuales la administración tópica y/o oral de lactoferrina bovina es capaz de conseguir simultáneamente una serie de efectos, incluyendo:

i) una acción bacteriostática/fungistática y bactericida/fungicida, puesto que la lactoferrina bovina secuestra el hierro, impidiendo el crecimiento microbiano y su diseminación y al mismo tiempo tiene una acción contra los virus, impidiendo las interacciones tempranas virus-célula huésped;

de IL-6 y consiguientemente de hepcidina, permite a la ferroportina devolver a la circulación el hierro que se ha acumula

ii) el restablecimiento de la homeostasis de la inflamación, puesto que la lactoferrina bovina,

- por un lado reduce la expresión y síntesis de citoquinas proinflamatorias, sobre todo interleuquina1º, interleuquina-6, interleuquina-8, TNF-a y NF-kB, cuya sobreproducción es una característica y señal distintiva de inflamación destructiva. Hay por lo tanto una consiguiente protección... [Seguir leyendo]

1. Lactoferrina bovina para su uso en el tratamiento de inflamación destructiva (patológica) que afecta a membranas mucosas asociada con infección aguda o crónica, y opcionalmente asociada con estados de hipoferremia y/o anemia cuando las membranas mucosas están seleccionadas de entre una o más de membranas mucosas vaginales, anales o de la cavidad orofaríngea y la lactoferrina bovina es para uso tópico cuando la inflamación destructiva (patológica) no está asociada con hipoferremia y/o anemia, y combinada con el uso oral de lactoferrina bovina cuando la inflamación destructiva (patológica) está asociada con hipoferremia y/o anemia, o cuando las membranas mucosas son membranas mucosas intestinales y la lactoferrina bovina es para su uso oral cuando la inflamación destructiva (patológica) está asociada con hipoferremia y/o anemia.

2. La lactoferrina bovina para su uso según la reivindicación 1, cuando el tratamiento comprende obtener simultáneamente los siguientes efectos:

i) Una acción bacteriostática/fungistática, bactericida/fungicida y una acción que bloquea interacciones tempranas virus-células huésped para infecciones víricas,

3. La lactoferrina bovina para su uso según una o más de las anteriores reivindicaciones, cuando las infecciones agudas o crónicas asociadas con inflamación destructiva (patológica) están seleccionadas de entre una o más de infecciones micóticas y víricas en general, infecciones recurrentes causadas por microorganismos presentes en forma adherida, agregada

ii) Restablecimiento de la homeostasis de la inflamación,

iii) Restablecimiento de la homeostasis de hierro,

iv) Restablecimiento de los valores fisiológicos de sideremia y hemoglobina.

o de biofilm y microorganismos que tienen una localización intracelular facultativa u obligatoria.

4. La lactoferrina bovina para su uso según la reivindicación 3, cuando las infecciones agudas o crónicas asociadas con inflamación destructiva (patológica) están seleccionadas de entre una o más de gingivitis, gingivoestomatitis vírica y parodontopatías.

5. La lactoferrina bovina para su uso según una o más de las anteriores reivindicaciones, cuando el tratamiento hace referencia a estados en los que la inflamación destructiva (patológica) , hipoferremia, anemia e infecciones agudas o crónicas están presentes simultáneamente.

6. La lactoferrina bovina para su uso según una o más de las anteriores reivindicaciones, cuando el tratamiento de la hipoferremia y/o anemia comprende restablecer una distribución fisiológica de la cantidad de hierro entre tejidos y circulación.

7. Un preparado combinado que comprende, como componentes activos, un primer compuesto farmacéutico para uso tópico de lactoferrina bovina y un segundo compuesto farmacéutico para uso oral de lactoferrina bovina.

8. Lactoferrina bovina o preparado combinado para su uso según una o más de las anteriores reivindicaciones, en el que la lactoferrina tiene un grado de saturación de los sitios de unión para hierro (III) que oscila de 0% saturación a 100% saturación, preferiblemente de 0% (límite incluido) a 100% (límite no incluido) , más preferiblemente de 0% a 20% (límites incluidos) de saturación.

9. Lactoferrina bovina o preparado combinado para su uso según la reivindicación 8, en la que el grado de saturación es obtenido con uno o más de Fe (III) , Zn, Cu y Mn.

10. Lactoferrina bovina o preparado combinado para su uso según una o más de las anteriores reivindicaciones, en la que la lactoferrina es seleccionada entre uno o más de lactoferrina nativa intacta, lactoferrina recombinante intacta, lóbulo N, lóbulo C, secuencia comprendida entre aa 86 y 258 de lactoferrina intacta, y secuencia comprendida entre aa 285 y 692 de lactoferrina intacta.

11. Lactoferrina bovina o preparado combinado para su uso según una o más de las anteriores reivindicaciones, en el que el uso tópico es obtenido mediante polvos anhidro liofilizados para su uso directo en membranas mucosas.

12. Lactoferrina bovina o preparado combinado para su uso según una o más de las anteriores reivindicaciones, en donde el uso oral es obtenido mediante cápsulas o comprimidos que contienen la lactoferrina.

13. Lactoferrina bovina o preparado combinado para su uso según una o más de las anteriores reivindicaciones, en donde el uso tópico de la lactoferrina es tal como para administrar una cantidad total de lactoferrina que oscila entre 100 mg y 400 mg al día, durante una semana.

14. Lactoferrina bovina o preparado combinado para su uso según la reivindicación 13, en donde el uso tópico ocurre mediante polvo liofilizado a ser dispersado sobre las membranas mucosas dos veces al día en una cantidad igual .

5. 200 mg por aplicación, durante una semana.

15. Lactoferrina bovina o preparado combinado para su uso según la reivindicación 13, en donde el uso tópico ocurre mediante una forma líquida o semisólida de dosis múltiple que comprende lactoferrina en la gama de 0, 1% -10% peso/volumen total de compuesto.

16. Lactoferrina bovina o preparado combinado para su uso según una o más de las anteriores reivindicaciones, en donde el uso oral de la lactoferrina es tal como para administrar una cantidad total de lactoferrina de entre 50 y 200 mg al día, durante un mes, preferiblemente igual a 200 mg al día, durante un mes.