Procedimiento para tratar o prevenir deterioro, lesión o daño tisular causado por insuficiencia cardiaca congestiva.

Composición para utilizar en un procedimiento para tratar, prevenir,

inhibir o reducir el deterioro del tejidocardíaco, lesiones o daños en un sujeto con insuficiencia cardiaca, o para restaurar tejido cardíaco afectadonegativamente en dicho sujeto, comprendiendo dicha composición un agente peptídico que incluye una secuencia de aminoácidos LKKTET o LKKTNT, o una variante conservativa de la misma.

Procedimiento para tratar o prevenir deterioro, lesión o daño tisular causado por insuficiencia cardiaca congestiva

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

REFERENCIA A UNA SOLICITUD RELACIONADA

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de EE.UU. n º de serie 60/702, 269, presentada el 26 de julio de 2005.

Campo de la invención [0002] La presente invención se refiere al campo del tratamiento o la prevención del deterioro, lesión o daño tisular causado por insuficiencia cardíaca congestiva Descripción de antecedentes de la técnica [0003] La enfermedad de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) se manifiesta en un desequilibrio en la función de bombeo del corazón en la cual el corazón no puede mantener la circulación de la sangre de forma adecuada. La manifestación más grave de ICC, el edema pulmonar, se desarrolla cuando este desequilibrio provoca un aumento del fluido pulmonar secundario a pérdida desde capilares pulmonares hacia el intersticio y alvéolos del pulmón.

La ICC puede clasificarse en categorías como insuficiencia ventricular antérograda o retrógrada. La insuficiencia retrógrada es secundaria a una presión venosa sistémica elevada, mientras que la insuficiencia ventricular izquierda es secundaria a la reducción del caudal hacia adelante en la aorta y la circulación sistémica. Por otra parte, la insuficiencia cardiaca se puede subdividir en disfunción sistólica y diastólica. La disfunción sistólica se caracteriza por un ventrículo izquierdo dilatado con contractilidad deteriorada, mientras que la disfunción diastólica se produce en un ventrículo izquierdo normal o intacto con deterioro de la capacidad para relajarse y recibir, así como expulsar la sangre.

La clasificación funcional de la ICC de la New York Heart Association es una de las más útiles. La clase I describe un paciente con actividad física que no está limitado por los síntomas. La clase II se da cuando la actividad física ordinaria da como resultado fatiga, disnea u otros síntomas. La clase III se caracteriza por una marcada limitación de la actividad física normal. La clase IV está definida por síntomas en reposo o con cualquier actividad física.

La ICC se resume mejor como un desequilibrio en las fuerzas de Starling o un desequilibrio en el grado de estiramiento de la fibra de diástole final proporcional al trabajo mecánico sistólico empleado en una contracción subsiguiente. Este desequilibrio puede ser caracterizado como un fallo de funcionamiento entre los mecanismos que mantienen el intersticio y los alvéolos secos y las fuerzas opuestas que son responsables de la transferencia de fluido al intersticio.

El mantenimiento de la presión oncótica del plasma (generalmente de aproximadamente 25 mm de Hg) mayor que la presión capilar pulmonar (alrededor de 7 a 12 mm de Hg) , el mantenimiento del tejido conjuntivo y las barreras celulares relativamente impermeables a las proteínas plasmáticas, y el mantenimiento de un sistema linfático extenso son los mecanismos que conservan el intersticio y los alvéolos secos.

Las fuerzas opuestas responsables de la transferencia de fluido al intersticio incluyen presión capilar pulmonar y la presión oncótica del plasma. En circunstancias normales, cuando se transfiere fluido al intersticio pulmonar con el aumento del flujo linfático, no se produce aumento alguno en el volumen intersticial. Cuando sin embargo se excede la capacidad de drenaje linfático, el líquido se acumula en los espacios intersticiales que rodean los bronquiolos y el sistema vascular pulmonar, originándose así ICC. Cuando el aumento de líquido y presión causa atravesamiento en el espacio intersticial alrededor de los alvéolos y la interrupción de las uniones de membranas alveolares, el fluido inunda los alvéolos que conduce a edema pulmonar.

En los EE.UU., más de 3 millones de personas tienen ICC, y más de 400.000 nuevos pacientes se presentan anualmente. La prevalencia de la CHF es del 1 al 2% de la población general.

Aproximadamente del 30 al 40% de los pacientes con ICC son hospitalizados cada año. La ICC es

el grupo de diagnóstico principal en pacientes mayores de 65 años hospitalizados. En 1971 se informó que la tasa de mortalidad a los 5 años posteriores al diagnóstico era el 60% en hombres y el 45% en mujeres. En 1991, los datos mostraron la tasa de mortalidad a los 5 años de ICC permanecía esencialmente sin cambios, con una mediana de supervivencia de 3, 2 años para hombres y 5, 4 años para mujeres. Esto puede ser secundario a un envejecimiento de la población en EE.UU., con disminución de la mortalidad por otras enfermedades.

La causa más común de muerte por ICC es la insuficiencia cardíaca progresiva, pero la muerte súbita puede representar hasta el 45% de todas las muertes. Después de los datos de auditoría sobre 4.606 pacientes hospitalizados por ICC entre 1992 a 1993, el total de mortalidad hospitalaria fue del 19%, con un 30% de las muertes producidas por causas no cardíacas.

En la técnica sigue habiendo una necesidad de métodos de tratamiento para tratar, prevenir, inhibir

o reducir el deterioro tisular, lesión o daño debido a la insuficiencia cardíaca congestiva.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

De acuerdo con un aspecto, un método de tratamiento para tratar, prevenir, inhibir o reducir el deterioro tisular, lesiones o daños, debidos a la enfermedad de insuficiencia cardíaca congestiva, o para la restauración de tejido afectado negativamente por dicha enfermedad, en un sujeto, comprende administrar, a un sujeto con necesidad de tal tratamiento, una cantidad eficaz de una composición que comprende un agente peptídico incluyendo la secuencia de aminoácidos LKKTET o LKKTNT, una variante conservativa de la misma, o un agente estimulante que estimula la producción de un péptido LKKTET o LKKTNT, o una variante conservativa de la misma, en dicho tejido, así como para inhibir dichos deterioro tisular, lesión o daño debido a la enfermedad de insuficiencia cardíaca congestiva, o restaurar el tejido adversamente afectado por dicha enfermedad.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La insuficiencia cardíaca congestiva, también llamada insuficiencia cardíaca es un trastorno en el cual el corazón pierde su capacidad para bombear sangre de manera eficiente, y ya no puede mantenerse frente a las exigencias normales que se le plantean. Como consecuencia del estado dañado o debilitado del músculo cardiaco produce que los ventrículos se distiendan (dilatar) , la insuficiencia de bombeo no se mueve sangre de manera eficaz todo el sistema circulatorio. La sangre comienza a retroceder, aumentado la presión en los vasos sanguíneos y forzando líquido desde los vasos a los tejidos corporales. Este estado puede afectar el lado derecho, el lado izquierdo o ambos lados del corazón. Por lo general, la insuficiencia cardiaca comienza a fallar (insuficiencia cardíaca izquierda / insuficiencia cardíaca ventricular izquierda) , la presión de retorno de la sangre fuerza al líquido a acumularse en los pulmones (edema pulmonar) . Este exceso de líquido en los pulmones hace que sea más difícil para las vías respiratorias expandirse durante la inhalación. La respiración se vuelve más difícil y se produce falta de aire (disnea) . Cuando el lado derecho del corazón comienza a fallar (insuficiencia cardíaca derecha) , existe una presión de retorno de la sangre tratando de entrar en el corazón haciendo que se acumule líquido en los pies, los tobillos y las pantorrillas. A medida que se agrava la insuficiencia cardíaca, los muslos se hinchan y, finalmente, se acumula líquido en el abdomen (ascitis) . El aumento de peso acompaña a la retención de líquidos. La tumefacción hinchada (edema periférico) es un signo de insuficiencia cardíaca derecha, sobre todo si el edema es edema con fóvea. Esta acumulación de líquido en los pulmones, las piernas, los pies, los tobillos, el hígado y el abdomen es la parte congestiva de la insuficiencia cardíaca.

El desarrollo de la ICC es progresivo y es generalmente un estado crónico, a largo plazo, a pesar de que se podría desarrollar repentinamente después de un ataque cardiaco o de una enfermedad inflamatoria del músculo cardiaco, tales como cardiomiopatía dilatada o restrictiva o similares.

La cardiomiopatía dilatada (congestiva) es la forma más común y se produce debido al agrandamiento y distensión (dilatación cardíaca) de la cavidad del corazón, debilitando el corazón de manera que bombea anormalmente. También se pueden producir ritmos cardíacos anormales (arritmias) y trastornos de la conducción eléctrica del corazón. La causa de la enfermedad es desconocida en muchos... [Seguir leyendo]

1. Composición para utilizar en un procedimiento para tratar, prevenir, inhibir o reducir el deterioro del tejido cardíaco, lesiones o daños en un sujeto con insuficiencia cardiaca, o para restaurar tejido cardíaco afectado negativamente en dicho sujeto, comprendiendo dicha composición un agente peptídico que incluye una secuencia de aminoácidos LKKTET o LKKTNT, o una variante conservativa de la misma.

2. Utilización de una composición que comprende un agente peptídico incluyendo la secuencia de aminoácidos LKKTET o LKKTNT, o una variante conservativa de la misma, para preparar un medicamento para tratar, prevenir, inhibir o reducir el deterioro de los tejidos cardíacos, lesiones o daños en un sujeto con insuficiencia cardíaca, o para restaurar tejido cardíaco afectado negativamente en dicho sujeto.

3. Composición según la reivindicación 1 para utilizar en un procedimiento para tratar, prevenir, inhibir o reducir el deterioro del tejido cardíaco, lesiones o daños en un sujeto con insuficiencia cardíaca o para restaurar tejido cardiaco afectado negativamente en dicho sujeto o la utilización de la reivindicación 2, en la que dicho deterioro del tejido, lesión o daño comprende al menos uno de entre: aumento del tamaño o de la masa cardíaca, aumento del tamaño o de la masa de tejido cardiaco, el engrosamiento del músculo cardíaco,

o un edema pulmonar.

4. Composición de acuerdo con la reivindicación 1 para utilizar en un procedimiento para tratar, prevenir, inhibir o reducir el deterioro del tejido cardíaco, lesiones o daños en un sujeto con insuficiencia cardíaca o para restaurar tejido cardiaco afectado negativamente en dicho sujeto o utilización de la reivindicación 3 en la que dicho agente peptídico es timosina beta 4 (T º4) .

5. Composición de acuerdo con la reivindicación 1 para utilizar en un procedimiento para tratar, prevenir, inhibir o reducir el deterioro del tejido cardíaco, lesiones o daños en un sujeto con insuficiencia cardíaca

o para restaurar tejido cardiaco afectado negativamente en dicho sujeto o utilización de la reivindicación 3 en la que dicho agente peptídico comprende la secuencia de aminoácidos KLKKTET, la secuencia de aminoácidos LKKTETQ, una variante N-terminal de Tº4, una variante C-terminal de Tº4, o una isoforma de Tº4.

6. Composición de acuerdo con la reivindicación 1 para utilizar en un procedimiento para tratar, prevenir, inhibir o reducir el deterioro del tejido cardíaco, lesiones o daños en un sujeto con insuficiencia cardíaca o para restaurar tejido cardiaco afectado negativamente en dicho sujeto o utilización de la reivindicación 3 en la que dicho agente peptídico se encuentra destinado a administrarse a dicho sujeto en una dosis comprendida en un intervalo de aproximadamente 1 a 30 microgramos.

7. Composición de acuerdo con la reivindicación 1 para utilizar en un procedimiento para tratar, prevenir, inhibir o reducir el deterioro del tejido cardíaco, lesiones o daños en un sujeto con insuficiencia cardíaca o para restaurar tejido cardiaco afectado negativamente en dicho sujeto o utilización de la reivindicación 3 en la que dicho agente se encuentra destinado a administrarse directamente a dicho tejido o administrarse a dicho sujeto en forma intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea, por inhalación transdérmica u oral.

8. Composición según la reivindicación 1 para utilizar en un procedimiento para tratar, prevenir, inhibir o reducir el deterioro del tejido cardíaco, lesiones o daños en un sujeto con insuficiencia cardíaca o para restaurar tejido cardiaco afectado negativamente en dicho sujeto o la utilización de la reivindicación 3 en la que dicha composición se encuentra destinada a una administración sistémica.

9. Composición de acuerdo con la reivindicación 1 para utilizar en un procedimiento para tratar, prevenir, inhibir o reducir el deterioro del tejido cardíaco, lesiones o daños en un sujeto con insuficiencia cardíaca o para restaurar tejido cardiaco afectado negativamente en dicho sujeto o utilización de la reivindicación 3 en la que dicha composición se encuentra destinada a administración directa.

10. Composición de acuerdo con la reivindicación 1 para utilizar en un procedimiento para tratar, prevenir, inhibir o reducir el deterioro del tejido cardíaco, lesiones o daños en un sujeto con insuficiencia cardíaca o para restaurar tejido cardiaco afectado negativamente en dicho sujeto o utilización de la reivindicación 3 en la que dicha composición se encuentra en forma de solución, gel, crema, pasta, loción, pulverización, suspensión, dispersión, ungüento, hidrogel, pomada, espuma o aceite.

11. Composición de acuerdo con la reivindicación 1 para utilizar en un procedimiento para tratar, prevenir, inhibir o reducir el deterioro del tejido cardíaco, lesiones o daños en un sujeto con insuficiencia cardíaca o para restaurar tejido afectado menos adversamente en dicho sujeto o utilización de la reivindicación 3 en la que dicho agente peptídico es un péptido recombinante o sintético.

12. Composición de acuerdo con la reivindicación 1 para utilizar en un procedimiento para tratar, prevenir, inhibir o reducir el deterioro del tejido cardíaco, lesiones o daños en un sujeto con insuficiencia cardíaca o para restaurar tejido afectado menos adversamente en dicho sujeto o utilización de la reivindicación 2, en la que dicho agente peptídico se encuentra destinado a administración aguda o crónica o una combinación de las mismas.

13. Composición de acuerdo con la reivindicación 1 para utilizar en un procedimiento para tratar, prevenir, inhibir o reducir el deterioro del tejido cardíaco, lesiones o daños en un sujeto con insuficiencia cardíaca o para restaurar tejido afectado menos adversamente en dicho sujeto o la utilización de la reivindicación 2, en la que la administración de dicho agente peptídico tiene como resultado al menos uno de los siguientes: reducción de la presión sistólica ventricular izquierda (PSVI) de un corazón; reducción en la presión ventricular izquierda diastólica final (PDFVI) de un corazón; atenuación del volumen sistólico ventricular final izquierdo de un corazón; atenuación del volumen ventricular diastólico final izquierdo de un corazón; aumento de la tasa de cambio (velocidad) del aumento de presión ventricular izquierda con el tiempo (dP/dt) de un corazón, aumento de la tasa de cambio (velocidad) de la disminución de presión ventricular izquierda con el tiempo (pDP/dt) de un corazón, atenuación de edema pulmonar siguiente a una lesión/daño del músculo cardiaco, o a una reducción de espesor muscular de un ventrículo izquierdo del corazón.

14. Procedimiento in vitro para evaluación de un agente estimulante que estimula la producción de un péptido LKKTET o LKKTNT o una variante conservativa del mismo, que comprende poner en contacto un tejido cardiaco que presenta insuficiencia cardíaca, con un compuesto candidato, y medir la actividad en dicho tejido de un péptido LKKTET o LKKTNT, en el que un aumento de la actividad de dicho péptido en dicho tejido, en comparación con un nivel de actividad de dicho péptido en un tejido correspondiente exento de dicho compuesto candidato, indica que dicho compuesto es capaz de inducir dicho agente estimulante.

15. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14 en el que dicho péptido LKKTET es timosina beta 4.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

La lista de referencias citada por el solicitante lo es solamente para utilidad del lector, no formando parte de los documentos de patente europeos. Aún cuando las referencias han sido cuidadosamente recopiladas, no pueden excluirse errores u omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad a este respecto.

Documentos de patente citado en la descripción

• US 70226905 P [0001] • GB 9900833 W [0028]

• US 9917282 W [0028] [0041] [0044] • WO 9949883 A [0028]

• Nature, 2004, vol. 432.

46. 472 [0050] • Nature, 2004 [0051]

Bibliografía de patentes citada en la descripción