Prótesis vascular con trombogenicidad reducida.

Prótesis vascular con una pared porosa de polímero sintético, caracterizada por el hecho de que se almacenanen la pared micropartículas, sobre cuyas superficies se inmovilizan inhibidores de coagulación de la sangre,almacenándose las micropartículas exclusivamente en el lado interno de la pared de prótesis y la proporción demicropartículas en la prótesis es de 1,5 hasta 30 % en peso.

Prótesis vascular con trombogenicidad reducida [0001] La presente invención se refiere a una prótesis vascular con características antitrombógenas mejoradas y un procedimiento para su producción.

Cuando se cierra un vaso arterial periférico, por ejemplo en los muslos o las pantorrillas, se aplica frecuentemente un baipás para evitar el tramo vascular cerrado. Para esto es idóneo sobre todo el material autólogo, particularmente la vena del propio cuerpo, debido a la buena tasa de apertura a largo plazo. Si no hay material venoso disponible, debe recurrirse a un material de baipás aloplástico artifical. Las llamadas prótesis vasculares también se han probado en la práctica clínica. Se fabrican preferentemente de poliéster, particularmente de tereftalato de polietileno (PET) o de politetrafluoretileno expandido (ePTFE) . Generalmente las prótesis vasculares textiles se fabrican de poliéster, mientras que el ePTFE es la materia prima para la fabricación de las llamadas prótesis vasculares no textiles.

Al contrario que con la vena, con las prótesis vasculares puede ser más frecuente y puede ocurrir en menor tiempo que el baipás se cierre. Una causa de este fallo de la prótesis es la llamada discordancia de adhesión. Esto quiere decir, la diferencia en el módulo de elasticidad entre el vaso sanguíneo del destinatario y la prótesis vascular. En el área de unión entre el vaso sanguíneo natural y la prótesis se puede producir una proliferación de células musculares lisas, lo que puede conducir finalmente al cierre del vaso. Otra causa del cierre de la prótesis es la trombogenicidad del material de baipás. Aquí se puede distinguir entre una trombogenicidad estructural y una trombogenicidad material. Las prótesis vasculares textiles sólo son adecuadas para el recambio de vasos con un diámetro < 6 mm debido a su estructura textil y a la alta trombogenicidad estructural. Mejores resultados, e.d. una tasa de apertura mejor, se logran aquí particularmente con prótesis vasculares de ePTFE. En comparación con la vena autóloga, la tasa de apertura de las prótesis vasculares de ePTFE es notablemente más pequeña que la de la vena autóloga, a causa de la trombogenicidad material y de la discordancia de adhesión.

El trombo dentro de una prótesis vascular surge especialmente de las interacciones de la sangre con la pared interna la prótesis. Esto produce la activación de factores de coagulación plasmáticos y la adhesión de plaquetas sanguíneas, como por ejemplo trombocitos, en la pared de prótesis, lo que representa el comienzo de un cierre trombótico.

Por eso se trabaja continuamente en el perfeccionamiento del rendimiento de la prótesis con el objetivo de disminuir la discordancia de adhesión y de evitar la formación de trombos. De esta manera también se aplican por ejemplo las prótesis vasculares de poliuretano, que presentan ciertas ventajas frente a las prótesis vasculares de ePTFE en cuanto a la elasticidad y la adhesión. Una prótesis vascular de este tipo surge por ejemplo de la DE 28 06 030 C2.

Otro planteamiento para mejorar las características antitrombógenas de las prótesis vasculares consiste entre otras en hacer la superficie de la pared interna lo más lisa y especialmente cerrada que sea posible, de modo que los componentes sanguíneos no pueden adherirse tan bien a ella.

En la tecnología de las superficies se prueban diferentes recubrimientos para reducir la adherencia de componentes sanguíneos a las superficies. Así, en el documento DE 199 55 341 A1 se describen recubrimientos de polisiloxano adecuados para reducir la adhesión de trombocitos a las superficies de plástico.

En el documento US 2002/0028201 A1 se describe un sistema interactivo, por ejemplo en forma de una prótesis vascular, sobre la base de unas superficies de plástico activas con un conjugado de sustanica y enlace que sirve particularmente para la inmovilización orientada y presentación de sustancias fisiológicas en medios líquidos.

Prótesis vasculares con un revestimiento bioactivo se describen además en el documento US 2001/0044655 A1, en el que el revestimiento comprende un conjugado de un enlace y una molécula bioactiva, como por ejemplo heparina.

La presente invención por lo tanto se plantea la tarea de preparar una prótesis vascular, particularmente para la sustitución de vasos arteriales en sectores de pequeño calibre, con características antitrombógenas mejoradas.

Esta tarea se resuelve con una prótesis vascular con una pared porosa de polímero sintético, con lo cual en la pared interna de la prótesis se almacenan micropartículas en cuya superficie se encuentran inmovilizados los inhibidores de coagulación de la sangre.

Los inhibidores de coagulación de la sangre se inmobilizan preferiblemente sobre los llamados enlaces (moléculas espaciadoras) sobre la superficie de la micropartícula. Generalmente los enlaces están ligados a las micropartículas de forma no covalente, preferiblemente adsorbente. Los inhibidores de coagulación de la sangre se enlazan preferentemente de forma covalente con los enlaces. El enlace covalente se basa normalmente en una reacción química de condensación entre grupos funcionales, por ejemplo grupos hidroxi y/o grupos amínicos, del enlace y grupos reactivos adecuados de los inhibidores. A través de la unión con los enlaces, los inhibidores de coagulación de la sangre se encuentran a una cierta distancia de las micropartículas. De esta manera se pueden evitar en gran parte los perjuicios a la actividad de los inhibidores. La inmovilización de los conjugados enlaceinhibidor, descritos en esta sección, sobre la superficie de las micropartículas se basa preferentemente en interacciones adsorbentes, particularmente electroestáticas, entre los enlaces y la superficie de las micropartículas.

En una forma de ejecución preferente se trata de enlaces de moléculas de polímero, que convenientemente están construidas de forma lineal. Preferentemente se trata de enlaces de oligoalcilenglicoles o polialcilenglicoles, particularmente polietilenglicol (PEG) .

Los inhibidores de coagulación de la sangre son preferiblemente inhibidores de serín proteasa, especialmente inhibidores de trombina. La trombina es la enzima central de la coagulación de la sangre plasmática, que descompone el fibrinógeno en fibrina monomérica. Posteriormente esta se polimeriza y se une a los componentes sanguíneos adheridos en la pared vascular interna formando un trombo.

En un forma de ejecución especialmente preferida, los inhibidores de coagulación de la sangre son inhibidores sintéticos, particularmente inhibidores con una estructura de oligopéptidos o dipéptidos. Preferiblemente se trata de oligopéptidos o dipéptidos, particularmente dipéptidos. En relación a esto se hace referencia al documento DE 101 02 878 A1, cuyo contenido de la revelación se hace completamente a través de referencia al contenido de la presente descripción.

En otra forma de realización los inhibidores de coagulación de la sangre son inhibidores endógenos, es decir, existentes en el cuerpo humano o animal. Según la invención se toman en consideración especialmente las antitrombinas, particularmente la antitrombina III. Las antitrombinas son los adversarios naturales de la trombina. Además, en los inhibidores se puede tratar de hirudina. La hirudina es un polipéptido que se fija al punto de unión de fibrinógeno de la trombina, con lo cual se inhibe su efecto. Además, los inhibidores pueden ser determinados polisacáridos, particularmente heparina. El polisacarido es, por ejemplo, una heparina con un peso molecular de aprox. 17, 000 Dalton.

Según la invención es posible además, que los inhibidores de coagulación de la sangre sean de naturaleza recombinante. Por ejemplo, la hirudina utilizada en el marco de la presente invención puede ser producida de forma recombinante.

En otra forma de realización ventajosa, puede haber diferentes inhibidores de coagulación de la sangre inmovilizados sobre la superficie de la micropartícula. Sobre las micropartículas pueden estar inmovilizadas, por ejemplo, tanto antitrombina III como heparina. Esto es especialmente ventajoso, ya que, en presencia de heparina, la antitrombina III se ve reforzada en su actividad y sobre todo acelerada.

Según otra forma de realización, las partes inmobilizadoras de la micropartícula se saturan completamente con los inhibidores de coagulación de la sangre.

Las micropartículas pueden estar formadas, además, por un material no reabsorbible. Preferentemente, las micropartículas de la prótesis vascular conforme a la invención son micropartículas poliméricas. En este caso las micropartículas... [Seguir leyendo]

1. Prótesis vascular con una pared porosa de polímero sintético, caracterizada por el hecho de que se almacenan en la pared micropartículas, sobre cuyas superficies se inmovilizan inhibidores de coagulación de la sangre, almacenándose las micropartículas exclusivamente en el lado interno de la pared de prótesis y la proporción de micropartículas en la prótesis es de 1, 5 hasta 30 % en peso.

2. Prótesis vascular según la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que se inmovilizan los inhibidores de coagulación de la sangre por medio de enlaces sobre las superficies de micropartículas, tratándose en el caso de los enlaces preferiblemente de polialquilenglicoles, particularmente polietilenglicol (PEG) .

3. Prótesis vascular según la reivindicación 1 o 2, caracterizada por el hecho de que los inhibidores de coagulación de la sangre son inhibidores endógenos, particularmente antitrombina III y/o hirudina.

4. Prótesis vascular según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que se forman las micropartículas de polialquilacrilato, particularmente polimetilmetacrilato.

5. Prótesis vascular según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que se almacenan las micropartículas exclusivamente en una capa interna de la pared de prótesis, cargándose con las micropartículas preferiblemente el lado interior de la pared de prótesis con un grosor de capa de 0, 01 hasta 0, 2 mm.

6. Prótesis vascular según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que se forma el lado interior de la pared de prótesis a partir de una capa de micropartículas.

7. Prótesis vascular según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que las micropartículas tienen un tamaño de 1 hasta 200 μm, preferiblemente 5 hasta 60 μm.

8. Prótesis vascular según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que la prótesis es una prótesis vascular textil, preferiblemente una prótesis no tejida.

9. Prótesis vascular según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que la pared de prótesis se forma de una tela sin tejer de pulverización.

10. Prótesis vascular según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que se forma la pared de prótesis esencialmente de poliuretano, particularmente poliuretano no reticulado.

11. Prótesis vascular según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que se forma el lado interior de la pared de prótesis de otro polímero distinto de la pared restante.

12. Procedimiento para la fabricación la prótesis vascular según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que las micropartículas se integran durante la fabricación de la pared de prótesis en ésta y las micropartículas una vez completada la pared de prótesis se cargan con los inhibidores de coagulación de la sangre, donde en primer lugar una dispersión polimérica que contiene las micropartículas se aplica, perferiblemente se pulveriza sobre un núcleo de forma particularmente giratorio formando una capa porosa, que forma el lado interior de la pared de prótesis, y luego se forma la pared de prótesis restante como tela sin tejer de pulverización que no contiene micropartículas.