Nuevo uso para una composición que comprende HCl de cloroprocaína, una nueva composición que comprende HCl de cloroprocaína y un procedimiento para su fabricación.

Uso de una composición libre de conservante que comprende HCl de cloroprocaína en disolución en agua parainyección,

para la fabricación de un fármaco para narcosis intratecal, en el que la composición tiene un pH de 3,0-4,0y en el que la composición consiste en HCl de cloroprocaína, cloruro sódico, agua para inyección y ácido clorhídrico.

Nuevo uso para una composición que comprende HCl de cloroprocaína, una nueva composición que comprende HCl de cloroprocaína y un procedimiento para su fabricación

Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere al campo de la anestesia intratecal, y en particular a la provisión de nuevas composiciones adecuadas para este tipo específico de administración.

Antecedentes técnicos [0002] Dada la actual tendencia en la medicina – dictada por el requisito de los servicios sanitarios nacionales y las compañías de seguros privadas a limitar los costes de la medicación – a llevar a cabo el mayor número posible de operaciones quirúrgicas sin anestesia general y, por tanto, sin hospitalización del paciente, hay un actual interés en desarrollar adicionalmente técnicas de anestesia local y regional, en vez de general. Dados los recientes desarrollos y el progreso comparativo alcanzado, las anestesias regionales y locales demuestran ser incluso más seguras que la anestesia general, que es así evitada particularmente en pacientes vulnerables tales como los ancianos. Por tanto, es un problema no solo del coste que tiene que abonar la comunidad, sino también sobre todo de mejorar la calidad de terapia ofrecida al paciente, que mejora el cumplimiento de la misma.

Las llamadas anestesias regionales anteriormente mencionadas incluyen, como regla, técnicas adecuadas para administrar anestésicos locales a la columna vertebral y el plexo nervioso de las extremidades superiores, además de a los nervios periféricos individuales. Las técnicas medulares se dividen a su vez en inyección epidural e inyección intratecal (por la cual el narcótico se inyecta en el llamado espacio subaracnoideo) , que son ambas adecuadas para inducir, por medio de una inyección anestésica dirigida a un espacio medular contenido, una anestesia regional de las extremidades inferiores interrumpiendo temporalmente la conexión nerviosa entre dichas extremidades y el cerebro. Mientras que la técnica intratecal es más invasiva que la técnica epidural (porque la inyección se lleva a cabo en una región más profunda dentro de la columna vertebral) , tiene la ventaja de requerir cantidades comparativamente pequeñas del anestésico usado.

Un anestésico intratecal ideal para el uso en cirugía ambulatoria debe dar un efecto inmediato o al menos rápido (y así tener un breve periodo de inducción – el llamado tiempo de aparición) , debe tener una acción fácilmente ajustable para una duración predecible y debe presentar baja neurotoxicidad, además de ser sin efectos secundarios.

Un narcótico ya en uso para anestesia intratecal es la procaína, que sin embargo puede producir una tasa de insuficiencia del 17% (1) . En su lugar, la lidocaína se ha asociado a síntomas del llamado síndrome neurológico transitorio (SNT) (2) , mientras que la bupivacaína, aunque es eficaz, sin embargo puede inducir bloqueos cuya duración es en algunos casos difícil de predecir a pesar de la administración de dosis bajas.

Por tanto, parece que ninguno de los anestésicos actualmente usados para administración intratecal, en formulaciones actualmente autorizadas, satisface completamente todos los criterios que caracterizan una preparación ideal. Por tanto, sigue existiendo la necesidad de proporcionar composiciones adicionales y mejoradas para administración intratecal.

Resumen [0007] En intentar resolver los problemas anteriores, los inventores de la presente solicitud han encontrado sorprendentemente que los problemas previamente descritos de la técnica conocida pueden vencerse usando una composición libre de conservante que comprende HCl de cloroprocaína en disolución en agua para inyección, para la fabricación de un fármaco para narcosis intratecal en la que la composición tiene un pH de 3, 0-4, 0 y en la que la composición consiste en HCl de cloroprocaína, cloruro sódico, agua para inyección y ácido clorhídrico.

Los inventores de la presente invención también han encontrado un procedimiento para la fabricación de un fármaco útil para narcosis intratecal, caracterizado por usar una composición libre de conservante que comprende HCl de cloroprocaína en disolución en agua para inyección en el que la composición tiene un pH de 3, 0-4, 0 y en el que la composición consiste en HCl de cloroprocaína, cloruro sódico, agua para inyección y ácido clorhídrico. Además, los inventores de la presente solicitud han encontrado una nueva composición farmacéutica en forma de una disolución acuosa que ha demostrado ser particularmente apta para administración intratecal, que consiste, por ml de disolución en agua para inyección, en las siguientes sustancias: 9, 0-11 mg de HCl de cloroprocaína, 6-8 mg de NaCl, y HCl en una cantidad suficiente para conferir un pH de 3, 0-4, 0. Los inventores de la presente solicitud también han encontrado un procedimiento para obtener una composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente que comprende las siguientes etapas:

-mezclar agua para inyección, HCl de cloroprocaína, NaCl y HCl en las cantidades necesarias, en una atmósfera

de gas inerte para dar una disolución medicinal bajo gas inerte,

- filtrar la disolución medicinal a través de un filtro de esterilización (0, 22 μm) ,

- dispensar la disolución medicinal filtrada en viales bajo gas inerte,

- esterilizar la disolución medicinal filtrada en viales cerrados herméticamente bajo gas inerte a al menos 121 ºC durante al menos 10 minutos (F0>10 minutos) para proporcionar una disolución medicinal esterilizada.

Descripción detallada de la invención [0009] La cloroprocaína, o 2- (dietilaminoetil) -4-amino-clorobenzoato (CAS 3858-89-7) , en su forma de sal de adición de clorhidrato (HCl de cloroprocaína) es una sustancia narcótica conocida desde hace tiempo que se ha usado durante más de 50 años. La cloroprocaína (HCl) tiene un perfil farmacológico similar a la lidocaína, con un breve tiempo de aparición (15-20 minutos) y una corta duración (30-60 minutos) (3) . La cloroprocaína es rápidamente metabolizada; de hecho, su semivida en plasma es entre 45 y 60 segundos, que hace que sea el anestésico más rápidamente metabolizado en uso clínico conocido hoy en día (4, 5) . Dada esta característica, la cloroprocaína tiene una toxicidad sistémica muy baja. La cloroprocaína también se usa como anestésico local en cirugía ambulatoria cuando se requiere una anestesia muy breve (3, 6) .

A pesar de todas estas ventajas evidentes de la cloroprocaína, y en particular el HCl de cloroprocaína, en sus formulaciones actualmente disponibles [“Inyección de clorhidrato de cloroprocaína, USP” de Bedford Laboratories (Boehringer Ingelheim) y Nesacaine®-MPF de AstraZeneca] está autorizada, por ejemplo, por la FDA y Swiss Medic exclusivamente para aplicación epidural, pero no para intratecal. A este respecto, con el objetivo de prevenir en la medida de lo posible tanto el uso involuntario como para una indicación no autorizada accidental de estas preparaciones, los folletos para el paciente de los productos comerciales respectivos advierten específicamente que desaconsejan explícitamente el uso intratecal de la misma. Como resultado, el HCl de cloroprocaína no se usa actualmente para anestesia intratecal, ni tampoco hay formulaciones adecuadas y autorizadas para este tipo de administración en el mercado mundial en este momento. Un objetivo de la presente invención es, por tanto, vencer los problemas de la técnica conocida y permitir la administración intratecal de HCl de cloroprocaína, preferentemente proporcionándose nuevas formulaciones adecuadas para la presente solicitud. Esto es debido a que todas las formulaciones previamente desarrolladas, a pesar de los varios intentos descritos en la bibliografía, han demostrado ser hasta la fecha inadecuados para permitir el uso intratecal seguro de HCl de cloroprocaína.

Aunque la administración intratecal de HCl de cloroprocaína se propuso inicialmente – en vista de su hidrólisis muy rápida por pseudocolinesterasa – casi inmediatamente después de su aparición en la anestesia clínica por Foldes y McNall (7) , esta ruta (en la que nunca se había embarcado en realidad en el sentido de que nunca condujo al desarrollo de formulaciones específicas) se abandonó entonces rápidamente en vista de algunos incidentes graves tras casos de administración intratecal accidental durante la administración epidural “normal” de la preparación disponible en ese momento, concretamente, Nesacaine®-CE (8) . Específicamente, en los casos en cuestión se produjeron parálisis de las articulaciones inferiores y disfunción neurológica sacra cuya completa... [Seguir leyendo]

1. Uso de una composición libre de conservante que comprende HCl de cloroprocaína en disolución en agua para inyección, para la fabricación de un fármaco para narcosis intratecal, en el que la composición tiene un pH de 3, 0-4, 0 5 y en el que la composición consiste en HCl de cloroprocaína, cloruro sódico, agua para inyección y ácido clorhídrico.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que la composición consiste, por ml de disolución en agua para inyección, en las siguientes sustancias: 9-11 mg de HCl de cloroprocaína, 6-8 mg de NaCl y HCl en una cantidad suficiente para conferir un pH de 3, 0-4, 0.

3. Uso según la reivindicación 2, en el que la composición tiene una osmolaridad de entre 270 y 300 mOsm/kg.

4. Uso según la reivindicación 2 ó 3, en el que la composición tiene una densidad relativa a 20 ºC de entre 1, 0070 y

1, 0080. 15

5. Procedimiento para fabricar un fármaco previsto para narcosis intratecal, caracterizado por usar una composición libre de conservante que comprende HCl de cloroprocaína en disolución en agua para inyección, en el que la composición tiene un pH de 3, 0-4, 0 y en el que la composición consiste en HCl de cloroprocaína, cloruro sódico, agua para inyección y ácido clorhídrico.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que la composición consiste, por ml de disolución en agua para inyección, en las siguientes sustancias: 9-11 mg de HCl de cloroprocaína, 6-8 mg de NaCl y HCl en una cantidad suficiente para conferir un pH de 3, 0-4, 0.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que la composición tiene una osmolaridad de entre 270 y 300 mOsm/kg.

8. Procedimiento según la reivindicación 6 ó 7, en el que la composición tiene una densidad relativa a 20 ºC de entre 1, 0070 y 1, 0080. 30

9. Composición farmacéutica en forma de una disolución acuosa que consiste, por ml de disolución en agua para inyección, en las siguientes sustancias: 9, 0-11 mg de HCl de cloroprocaína, 6-8 mg de NaCl y HCl en una cantidad suficiente para conferir un pH de 3, 0-4, 0.

10. Composición según la reivindicación 9, en el que la composición tiene una osmolaridad de entre 270 y 300 mOsm/kg.

11. Composición según la reivindicación 9 ó 10, en el que la composición tiene una densidad relativa a 20 ºC de entre 1, 0070 y 1, 0080. 40

12. Procedimiento para obtener una composición farmacéutica como en una o más de las reivindicaciones 9-11, que comprende las siguientes etapas:

- mezclar agua para inyección, HCl de cloroprocaína, NaCl y HCl, en las cantidades necesarias, en una atmósfera 45 de gas inerte para dar una disolución medicinal bajo gas inerte,

- filtrar la disolución medicinal a través de un filtro de esterilización (0, 22 μm) ,

- dispensar la disolución medicinal filtrada en viales bajo gas inerte,

- esterilizar la disolución medicinal filtrada en viales cerrados herméticamente bajo gas inerte, a al menos 121 ºC

durante al menos 10 minutos (F0>10 minutos) , para proporcionar una disolución medicinal esterilizada. 50

13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que el gas inerte se elige del grupo que consiste en nitrógeno y un gas raro.

14. Procedimiento según la reivindicación 12 ó 13, en el que la dispensación se hace en viales de 5 ml. 55

15. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que los viales son de vidrio oscuro, para proteger el contenido de la luz, o viales de vidrio claro.