Modulación de quimiocinas selectiva.

Uso de un metal o un óxido de un metal en la fabricación de un medicamento para tratar o pre-venir una respuesta inflamatoria adversa caracterizada por expresión adversa y/o liberación de proteína inducible por interferón- de kDa,

IP-10, en un sujeto, en el que dicho metal es un metal del grupo 4 ó 5 de la tabla periódica de los elementos seleccionado del grupo que consiste en titanio, zirconio, hafnio, niobio y tantalio.

Modulación de quimiocinas selectiva.

Campo técnico

La presente invención se refiere generalmente a la modulación selectiva de la quimiocina IP-10 y al tratamiento o prevención de enfermedades y estados patógenos caracterizados por expresión de IP-10 adversa.

Antecedentes Las citocinas son un grupo de compuestos de señalización proteínicos que se usan de manera extensa para la comunicación intercelular. Estos compuestos son críticos para el funcionamiento de las respuestas inmunitarias tanto innata como adaptativa. Aparte de su importancia en el desarrollo y el funcionamiento del sistema inmunitario, las citocinas desempeñan un papel principal en una variedad de enfermedades inmunológicas, inflamatorias e infecciosas.

Las citocinas se producen por una amplia variedad de tipos de células (tanto hematopoyéticas como no hematopoyéticas) y pueden tener efectos tanto sobre células cercanas como por todo el organismo, algunas veces fuertemente dependientes de la presencia de otros compuestos químicos y citocinas.

Cada citocina se une generalmente a un receptor de superficie celular específico. Cascadas posteriores de señalización intracelular alteran entonces funciones celulares. Esto puede incluir la regulación por incremento y/o la regulación por disminución de varios genes y sus factores de transcripción, que a su vez dan como resultado la producción de otras citocinas, un aumento en el número de receptores de superficie para otras moléculas o la supresión de su propio efecto mediante inhibición por retroalimentación.

Quimiocina se refiere a una clase específica de citocinas que median en la quimioatracción (quimiotaxis) entre células. Estas quimiocinas son citocinas proinflamatorias inducibles por activación que tienen generalmente una masa molecular de entre 8 y 10 kDa. Sus receptores son principalmente proteínas integrales de la membrana que contienen siete hélices que abarcan la membrana, que están acopladas a proteínas G.

Se liberan quimiocinas a partir de una amplia variedad de células en respuesta a infección bacteriana, virus y agentes que provocan daño físico. Funcionan principalmente como quimioatrayentes para leucocitos, reclutando monocitos, neutrófilos y otras células efectoras de la sangre a los sitios de infección o daño. Pueden liberarse por muchos tipos de células diferentes y sirven para guiar a las células implicadas en la inmunidad innata y también a los linfocitos del sistema inmunitario adaptativo. Algunas quimiocinas tienen también papeles en el desarrollo de linfocitos, migración y angiogénesis.

Puesto que las citocinas y quimiocinas están implicadas en una multitud de diferentes enfermedades y estados patógenos o perjudiciales, hay una necesidad general de poder afectar a o modular la expresión y/o liberación de estos compuestos. Además, tal modulación de la liberación/expresión debe ser preferiblemente selectiva en cuanto a afectar sólo a un número limitado de quimiocinas o citocinas diana.

El documento [1] investiga el efecto de superficies de titanio sobre la activación de macrófagos y la secreción de quimiocinas y citocinas proinflamatorias. Cuando se unen a superficies de titanio rugosas, macrófagos estimulados por lipopolisacárido (LPS) aumentaban su secreción de las citocinas interleuci na-1 (IL-1 ) , IL-6 y factor de necrosis tumoral- (TNF-) y las quimiocinas proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MIP-1) y proteína inflamatoria de macrófagos-1 (MCP-1 ) . El documento [2] da a conocer que partículas de titanio estimulan la inducción selectiva de las quimiocinas IL-8 y MCP-1 en células de osteosarcoma similares a osteoblastos humanas.

El documento [3] investiga el efecto de partículas de titanio sobre la liberación de citocinas por células similares a macrófagos (MLC) . Las partículas de titanio potenciaban significativamente la liberación por MLC de IL-1 , IL-8 y TNF-.

El documento [4] proporciona una visión general de las interacciones de macrófagos con superficies de materiales modificadas. El documento da a conocer que macrófagos puestos en contacto con superficies modificadas liberan IL-1 , IL-6, IL-10 y TNF-.

El documento US 6.527.951 da a conocer una columna de cromatografía con filtros que tienen un volumen mínimo. La columna de cromatografía se empaqueta con medios de fase sólida, tales como partículas de óxido de silicio, óxido de titanio, óxido de zirconio, carbono, material polimérico hidrocarbonado o combinaciones de los mismos.

El documento WO 2006/055675 da a conocer un dispositivo para realizar separaciones que tiene una cámara para contener medios de separación en forma de partículas seleccionadas de sílice, polímeros orgánicos, aluminio, zirconio y combinaciones de los mismos.

El documento EP 0 686 848 da a conocer una cromatografía líquida con una columna de cromatografía que comprende medios porosos en forma de un núcleo de resina cubierto por polvos inorgánicos, tales como gel de sílice, oxido de titanio, hidroxiapatita.

Sumario La presente invención supera estas y otras desventajas de las disposiciones de la técnica anterior.

Es un objeto general de la presente invención proporcionar una modulación selectiva de la quimiocina proteína inducible por interferón- de 10 kDa, IP-10.

Es otro objeto de la invención proporcionar una composición que puede usarse para purificar una muestra de IP-10.

Aún otro objeto de la invención es proporcionar una composición que puede usarse para reducir la expresión de IP-10.

Estos y otros objetos se cumplen mediante la invención tal como se define mediante las reivindicaciones de patente adjuntas.

En resumen, la presente invención implica el uso de un metal o un óxido de metal que tiene la capacidad de unir selectivamente IP-10 a su superficie. El metal (óxido) tiene además un efecto de regulación por disminución de IP-10 porque un contacto entre la superficie de metal y una célula que produce IP-10 provocará una reducción en la producción de IP-10 de esa célula.

El metal u óxido de metal de la presente invención es un metal del grupo 4 ó 5 de la tabla periódica de elementos seleccionado del grupo que consiste en titanio, zirconio, hafnio, niobio y tantalio. Tales metales preferidos incluyen titanio y tantalio y sus óxidos. Más preferiblemente, el metal es un óxido de titanio, tal como dióxido de titanio.

Los metales y óxidos de metales de la presente invención pueden usarse para fabricar un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad caracterizada por expresión adversa y/o liberación de IP-10. Tales enfermedades incluyen respuestas inflamatorias adversas, enfermedades infecciosas, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades de injerto contra huésped y reacciones de cuerpo extraño. En todas estas enfermedades, IP-10 es un factor clave en el desarrollo de las enfermedades y puede usarse una reducción de IP-10 para tratar y/o prevenir las enfermedades.

El método también implica métodos de tratamiento de una enfermedad caracterizada por expresión adversa y/o liberación de IP-10 en un sujeto. Un primer método implica administrar un medicamento de la presente invención al sujeto que padece la enfermedad. Un segundo método implica un tratamiento ex vivo de un fluido corporal extraído del sujeto. En este método, IP-10 se elimina en una filtración ex vivo usando los metales u óxidos de metales de la invención y la sangre purificada puede devolverse entonces al sujeto particular.

Breve descripción de los dibujos La invención junto con objetos y ventajas adicionales de la misma puede entenderse de la mejor manera haciendo referencia a la siguiente descripción tomada junto con los dibujos adjuntos, en los que:

la figura 1 es un diagrama que ilustra el efecto de gránulos de titanio grises (GG) sobre la liberación de IP-10 en sangre humana completa;

la figura 2 es un diagrama que ilustra el efecto del tratamiento previo (-1t) frente al tratamiento posterior (+1t) con gránulos de titanio grises (GG) sobre la liberación de IP-10 en sangre humana completa;

la figura 3 es un diagrama que ilustra la expresión génica relativa de IP-10 en monocitos y leucocitos totales tras la incubación de sangre completa con gránulos de titanio;

la figura 4 es un diagrama que ilustra el efecto de gránulos de titanio grises (GG) sobre la expresión génica de IP-10 en monocitos tras incubar sangre completa con gránulos de titanio;

la figura 5 es un diagrama que ilustra el recuento de WBC total y diferencial tras la incubación con y sin gránulos de titanio grises (GG) ;

la figura 6 es un diagrama que ilustra la concentración de IP-10 en... [Seguir leyendo]

1. Uso de un metal o un óxido de un metal en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una respuesta inflamatoria adversa caracterizada por expresión adversa y/o liberación de proteína inducible por interferón- de 10 kDa, IP-10, en un sujeto, en el que dicho metal es un metal del grupo 4 ó 5 de la tabla periódica de los elementos seleccionado del grupo que consiste en titanio, zirconio, hafnio, niobio y tantalio.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha respuesta inflamatoria adversa es una enfermedad autoinmunitaria.

3. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha respuesta inflamatoria adversa es una enfermedad inflamatoria del tubo digestivo de dicho sujeto.

4. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha respuesta inflamatoria adversa es una enfermedad cutánea inflamatoria.

5. Uso de un metal o un óxido de un metal en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad infecciosa caracterizada por expresión adversa y/o liberación de proteína inducible por interferón-de 10 kDa, IP-10, en un sujeto, en el que dicho metal es un metal del grupo 4 ó 5 de la tabla periódica de los elementos seleccionado del grupo que consiste en titanio, zirconio, hafnio, niobio y tantalio.

6. Uso de un metal o un óxido de un metal en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad de injerto contra huésped caracterizada por expresión adversa y/o liberación de proteína inducible por interferón- de 10 kDa, IP-10, en un sujeto, en el que dicho metal es un metal del grupo 4 ó 5 de la tabla periódica de los elementos seleccionado del grupo que consiste en titanio, zirconio, hafnio, niobio y tantalio.

7. Uso de un metal o un óxido de un metal en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una reacción de cuerpo extraño caracterizada por expresión adversa y/o liberación de proteína inducible por interferón- de 10 kDa, IP-10, en un sujeto, en el que dicho metal es un metal del grupo 4 ó 5 de la tabla periódica de los elementos seleccionado del grupo que consiste en titanio, zirconio, hafnio, niobio y tantalio.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicho metal se selecciona de un grupo de titanio o tantalio y dicho óxido de dicho metal se selecciona de un grupo de un óxido de titanio o un óxido de tantalio.

9. Uso según la reivindicación 8, en el que dicho óxido de titanio es un dióxido de titanio, preferiblemente un dióxido de titanio de forma rutilo o una mezcla de las formas rutilo y anatasa.

10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho metal o dicho óxido de metal está en forma de gránulos o partículas que tienen una porosidad total de al menos aproximadamente el 50%.

11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que dicho metal o dicho óxido de metal está en forma de gránulos o partículas que tienen un área superficial total de al menos aproximadamente 0, 01 m2/g.

12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que dicho metal o dicho óxido de

tra corporal in vitro, que comprende poner en contacto dicha muestra corporal con un metal o un óxido de un metal, en el que dicho metal es un metal del grupo 4 ó 5 de la tabla periódica de los elementos seleccionado del grupo que consiste en titanio, zirconio, hafnio, niobio y tantalio.

14. Método según la reivindicación 13, en el que dicha muestra corporal es un fluido corporal seleccionado de un grupo de sangre, plasma sanguíneo, líquido linfático, líquido cefalorraquídeo, ascitis o líquido sinovial.

15. Disposición (10) de purificación de un fluido corporal en forma de una jeringuilla que comprende:

- una cámara de purificación que tiene una entrada y salida de fluido común y que comprende partículas

(1) compuestas por un metal o un óxido de un metal, en la que dicho metal es un metal del grupo 4 ó 5 de la tabla periódica de los elementos seleccionado del grupo que consiste en titanio, zirconio, hafnio, niobio y tantalio; y

- un filtro (12) dispuesto en conexión con dicha entrada y salida de fluido común para impedir que dichas partículas (1) salgan de dicha cámara de purificación, en la que dichas partículas (1) están dispuestas para purificar un fluido corporal que pasa a través de dicha cámara de purificación de la proteína induci ble por interferón-de 10 kDa, IP-10.

16. Uso de una disposición (10, 20) de purificación de un fluido corporal que comprende una cámara de purificación que tiene una entrada de fluido y una salida de fluido y que comprende partículas (1) compuestas por un metal o un óxido de un metal, en el que dicho metal es un metal del grupo 4 ó 5 de la tabla periódica de los elementos seleccionado del grupo que consiste en titanio, zirconio, hafnio, niobio y tantalio, y al menos un filtro (12; 22, 24) dispuesto en conexión con al menos una de dicha entrada de fluido y dicha salida de fluido para purificar sangre que pasa a través de dicha cámara de purificación de la proteína inducible por interferón- de 10 kDa, IP-10, en el que dicha sangre no pretende devolverse al mismo sujeto del que se extrajo.