Membrana de fibra hueca para hemodiálisis con permeabilidad y selectividad mejoradas.

Membrana asimétrica semipermeable de fibra hueca, estando compuesto el material de la membrana por entre un80 y un 99% en peso de una polietersulfona y por entre un 1 y un 20% en peso de una polivinilpirrolidona,

endonde la polivinilpirrolidona está compuesta por un componente de bajo peso molecular que tiene un pesomolecular por debajo de 100 kD y un componente de alto peso molecular que tiene un peso molecular de 100 kD omayor, caracterizada porque la polivinilpirrolidona está compuesta por entre un 10 y un 45% en peso sobre la basedel peso total de PVP en la membrana, del componente de alto peso molecular, y por entre un 55 y un 90% enpeso, sobre la base del peso total de PVP en la membrana, del componente de bajo peso molecular, en donde lamembrana tiene una estructura de cuatro capas que comprende una primera capa de separación interna en formade una capa densa bastante fina que tiene un grosor menor que 1 μm y un tamaño de poro de orden nanométrico,una segunda capa en forma de una estructura de esponja, una tercera capa en forma de una estructura dactilar, yuna cuarta capa externa que tiene una superficie externa que tiene poros en el intervalo de entre 0,5 y 3 μm y quetiene un número de dichos poros en el intervalo de entre 10.000 y 150.000 poros por mm2, y en donde lamembrana tiene un coeficiente de cribado para la mioglobina en solución acuosa, de entre el 86% y el 90%, unapermeabilidad convectiva Lp de agua a 37ºC de entre 56x10-4 y 84x10-4 cm/bar x s, una permeabilidad difusiva PClde cloruro a 37ºC de entre 18x10-4 y 21x10-4 cm/s; y está caracterizada por una selectividad SCMio/SCAlbu de 9,4 ómayor.

Membrana de fibra hueca para hemodiálisis con permeabilidad y selectividad mejoradas.

Campo técnico [0001] La presente invención se refiere a una membrana asimétrica semipermeable de fibra hueca basada en polietersulfona o polisulfona y PVP, en donde la membrana tiene una permeabilidad y una selectividad mejoradas significativamente, se refiere también a un proceso para fabricar una membrana de este tipo y al uso de la membrana, por ejemplo, en hemodiálisis, hemofiltración o hemodiafiltración. Las membranas del tipo mencionado presentan ventajas especiales cuando se usan en relación con diferentes tipos de tratamientos médicos. No obstante, también se pueden usar en diálisis y filtración, en general, por ejemplo, en la purificación de agua o la deshidratación.

Antecedentes [0002] Por ejemplo, en los documentos EP 0 568 045 A1, EP 0 168 783 A1, EP 0 082 433 A2, WO 2004/056459 A1, EP 0 750 936 A1 y WO 86/00028 A1 se describen detalladamente membranas del tipo mencionado. Estas membranas se fabrican a partir de materiales sintéticos poliméricos; tienen una estructura asimétrica con una alta permeabilidad difusiva (aclaramiento) y tienen capacidad de filtración de agua en aplicaciones de ultrafiltración en el intervalo de bajos flujos a altos flujos. En el documento EP-A-0 305 787, se da a conocer un filtro y una membrana de estructura de 3 capas con el rendimiento correspondiente. En “A new spinning technique for hollow fiber ultrafiltration membranes”, Journal of Membrane Science, 78, 93-100, de Wienk et al. (1998) , se describe por primera vez el uso de un PVP de peso molecular alto y bajo en una membrana basada en polietersulfona. El documento EP 0 750 936 A1 describe la preparación y el uso de una membrana basada en polisulfona y PVP, en donde el PVP consta de un componente de peso molecular bajo y alto. El documento WO 2004/056459 A1 describe una membrana de 4 capas basada en polietersulfona, PVP y poliamida. Dicha membrana se caracteriza por un tamaño de poro y una densidad comparables a la descrita para la presente invención. No obstante, aún cuando esta membrana es altamente eficiente, sigue sin alcanzar en toda su extensión la selectividad y permeabilidad excepcionales de la presente membrana, que son ambas una función de la geometría de la membrana aunque también de la composición y la técnica de hilatura de la membrana, que difiere con respecto a la membrana que se describe en la presente invención.

El documento WO 2006/106133 A1 va dirigido a una membrana de ultrafiltración con capacidad de retener endotoxinas y CIS que incluye ADN y/o fragmentos de ADN bacterianos, útiles en la filtración de agua. La membrana de ultrafiltración consta de una mezcla polimérica que comprende por lo menos un polímero hidrófobo que contiene azufre en su esqueleto estructural; por lo menos un homopolímero hidrófilo, no cargado, de polivinilpirrolidona; y por lo menos un polímero que contiene cargas catiónicas.

El documento US 6 355 730 B1 da a conocer una membrana de permeabilidad selectiva para hemodiálisis, que presenta una permeabilidad y selectividad elevadas para toxinas urémicas. La membrana comprende una polisulfona y una polivinilpirrolidona compuesta por entre un 10 y un 50% en peso de un componente de bajo peso molecular que tiene un peso molecular por debajo de 100 kD y por entre un 90 y un 50% en peso de un componente de alto peso molecular que tiene un peso molecular de 100 kD o mayor.

El documento WO 2008/003608 va dirigido a una membrana de separación de plasma para aplicación en la separación de plasma, la filtración de plasma, la microfiltración, la terapia con plasma o aplicaciones de filtración celular. La membrana tiene un coeficiente de cribado para todas las proteínas plasmáticas, mayor que el 90%.

Las membranas según la técnica anterior presentan un buen rendimiento, aunque todavía disponen de cierto margen de mejora y optimización. Para un tratamiento óptimo son deseables valores altos de permeabilidad difusiva (aclaramiento) . Para lograr dichos valores, los dializadores actuales están diseñados para tener un tamaño comparativamente grande, tanto en términos de volumen de sangre como también en términos de superficie de membrana por unidad de dializador. El inconveniente de dichos dializadores reside aparentemente en el alto volumen sanguíneo extracorpóreo y la alta área superficial que está en contacto con la sangre, lo cual hace que aumente el riesgo de reacciones adversas del paciente que necesita el tratamiento.

Por lo tanto, resulta claramente deseable idear dializadores que logren altas velocidades de aclaramiento haciendo uso de membranas que tengan una permeabilidad difusiva mejorada para sustancias con bajo peso molecular (< 500 Dalton) , tales como urea. Dichas membranas permitirán por lo menos las mismas velocidades de aclaramiento que los dializadores actuales, aunque con un área superficial de la membrana menor y, como consecuencia, dializadores más pequeños. Otra ventaja de los dializadores con tamaño reducido es que se reduce el consumo de materias primas y energía para prepararlos y enviarlos. De este modo, los dializadores con un tamaño reducido y un rendimiento mejorado o igual de bueno son, adicionalmente, preferibles desde el punto de vista económico y ecológico.

Adicionalmente, resulta deseable proporcionar membranas y dializadores que puedan eliminar con una alta eficiencia las moléculas denominadas de tamaño medio, mientras la pérdida de proteínas valiosas es baja. A esto se le hace referencia en general como “selectividad” de una membrana. Una alta selectividad de una membrana, en el contexto de la presente invención, permite lograr altas velocidades de eliminación para moléculas pequeñas y medias al mismo tiempo que se minimiza o evita la pérdida total de proteína.

Las membranas y dializadores actuales en general proporcionan una buena eliminación de dichas moléculas medias a costa de una mayor pérdida de proteínas, o proporcionan una pérdida reducida de proteínas a costa de una eliminación limitada de moléculas de tamaño medio.

Los signos clínicos y los síntomas de pacientes con enfermedad renal en fase terminal están, por lo menos en parte, relacionados con la acumulación de “moléculas medias” tales como, por ejemplo, º2-microglobulina (~12 kD) , hormona paratiroidea (~7 kD) , productos finales de glicosilación avanzada, productos finales de lipoxidación avanzada, productos proteicos de oxidación avanzada (formados como resultado de estrés oxidativo, estrés carbonílico, o ambos) , proteínas inhibidoras de los granulocitos, o leptina (~16 kD) . Los materiales de membrana actualmente disponibles no proporcionan una reducción efectiva, duradera, de moléculas medias en combinación con una baja pérdida de proteína de peso molecular superior (por encima de entre 50 y 60 kD) .

La expresión “proteína” está destinada a significar especialmente albúmina e inmunoglobulinas, aunque también proteínas tales como orosomucoide, opsoninas y otras proteínas así como otras sustancias con un peso molecular que es mayor que la permeabilidad característica de la membrana.

Es por lo tanto deseable idear una membrana que tenga una estructura y dimensiones tales que evite o minimice el paso de moléculas y partículas mayores que un diámetro mínimo, lo cual se define normalmente en términos de peso molecular para las moléculas que no pueden pasar a través de la membrana. Al mismo tiempo, la membrana debería permitir la eliminación eficiente de moléculas medias. En otras palabras, es deseable proporcionar una membrana con selectividad mejorada. Preferentemente, dicha nueva membrana debería presentar tanto una selectividad mejorada como también una permeabilidad difusiva mejorada en comparación con membranas y dializadores actuales que usan membranas de este tipo.

La presente invención va dirigida especialmente, por lo tanto, a una membrana semipermeable con selectividad mejorada y permeabilidad difusiva mejorada.

Resumen de la invención [0014] El objetivo de la presente invención es proporcionar membranas mejoradas de fibra hueca con respecto a la permeabilidad difusiva y la selectividad, compuestas por al menos un polímero hidrófobo, tal como polietersulfona o polisulfona, y por lo menos un polímero hidrófilo, que sean adecuadas, por ejemplo, para hemodiálisis.

Este objetivo se logra por medio de una membrana hueca basada preferentemente en el polímero hidrófobo polietersulfona y en el polímero hidrófilo polivinilpirrolidona, en donde la polivinilpirrolidona consta de un componente de bajo peso molecular que tiene un peso molecular por debajo de 100 kD y un componente de alto... [Seguir leyendo]

1. Membrana asimétrica semipermeable de fibra hueca, estando compuesto el material de la membrana por entre un

80 y un 99% en peso de una polietersulfona y por entre un 1 y un 20% en peso de una polivinilpirrolidona, en

5 donde la polivinilpirrolidona está compuesta por un componente de bajo peso molecular que tiene un peso

molecular por debajo de 100 kD y un componente de alto peso molecular que tiene un peso molecular de 100 kD o

mayor, caracterizada porque la polivinilpirrolidona está compuesta por entre un 10 y un 45% en peso sobre la base

del peso total de PVP en la membrana, del componente de alto peso molecular, y por entre un 55 y un 90% en

peso, sobre la base del peso total de PVP en la membrana, del componente de bajo peso molecular, en donde la

10 membrana tiene una estructura de cuatro capas que comprende una primera capa de separación interna en forma

de una capa densa bastante fina que tiene un grosor menor que 1 !m y un tamaño de poro de orden nanométrico,

una segunda capa en forma de una estructura de esponja, una tercera capa en forma de una estructura dactilar, y

una cuarta capa externa que tiene una superficie externa que tiene poros en el intervalo de entre 0, 5 y 3 !m y que tiene un número de dichos poros en el intervalo de entre 10.000 y 150.000 poros por mm2, y en donde la

15 membrana tiene un coeficiente de cribado para la mioglobina en solución acuosa, de entre el 86% y el 90%, una permeabilidad convectiva Lp de agua a 37ºC de entre 56x10-4 y 84x10-4 cm/bar x s, una permeabilidad difusiva PCl de cloruro a 37ºC de entre 18x10-4 y 21x10-4 cm/s; y está caracterizada por una selectividad SCMio/SCAlbu de 9, 4 ó

mayor.

20 2. Uso de una membrana según la reivindicación 1, en aplicaciones de filtración y diálisis.