Procedimiento para la fabricación de soluciones estériles de aldehído de dextrano.

Procedimiento para la fabricación de soluciones de aldehído de dextrano estériles,

caracterizado por el hecho deque se envasa al menos una dispersión de aldehído de dextrano no estéril acuosa y la disolución del aldehído dedextrano y la esterilización se consiguen simultáneamente mediante el tratamiento térmico del envasado, donde eltratamiento térmico se efectúa entre más de 100 °C y 140 °C, durante un periodo de 5 a 30 min y con una presión entre1 y 5 bar.

Procedimiento para la fabricación de soluciones estériles de aldehído de dextrano [0001] La presente invención se refiere a soluciones estériles de aldehído de dextrano, así como a su fabricación.

La fabricación de productos médicos y farmacéuticos a base de soluciones de polisacáridos esterilizadas es de gran importancia, particularmente para la puesta a disposición de agentes hemostáticos líquidos y en forma de gel, de geles para la profilaxis de adherencia así como de adhesivos tisulares medicinales.

Generalmente, para la esterilización de polisacáridos y mezclas de polisacáridos se dispone de una serie de métodos, donde la esterilización se lleva a cabo por lo general mediante la irradiación de electrones o radiación gamma o a través del tratamiento con óxido de etileno. Sin embargo, con respecto a la esterilización de soluciones de polisacáridos acuosas, los métodos de esterilización convencionales presentan algunos inconvenientes. De este modo, los productos esterilizados frecuentemente no presentan las características deseadas, por ejemplo gelificación, o únicamente las poseen en un nivel insatisfactorio. Esto puede deberse particularmente, en caso de una esterilización mediante una irradiación alta en energía, por ejemplo irradiación de electrones o radiación gamma, al hecho de que las moléculas de agua se disocian en radicales hidroxilos muy reactivos químicamente, que pueden causar a su vez otras reacciones de radical en las cadenas de polisacáridos disueltos. De esa manera pueden surgir terminaciones de cadena, que conllevan a su vez una reducción del peso molecular o reacciones de reticulación. Se trata de procedimientos no controlables que pueden perjudicar de manera indeseada las características de los polisacáridos, así como la función de los productos fabricados a partir de ello.

La esterilización de óxido de etileno de soluciones de polisacáridos acuosas posee la desventaja de que el óxido de etileno tóxico es soluble en agua y, por tanto, su eliminación después del proceso de esterilización es problemática. Esto es correspondiente válido también para procedimientos de esterilización químicos, particularmente con dialdehído glutárico o formaldehído, los cuales representan además sustancias muy reactivas que pueden sufrir reacciones secundarias indeseadas con polisacáridos.

La filtración esterilizante representa una alternativa a la esterilización de alto rendimiento, sin embargo sólo para soluciones de polisacáridos acuosas diluidas. Por el contrario, se pueden filtrar soluciones altamente viscosas, dado el caso, sólo con un flujo escaso. Los materiales para la filtración se bloquean muy rápido y, por ello, deben cambiarse con frecuencia de modo que este procedimiento puede originar costes muy altos.

Además de los ya mencionados inconvenientes de la fabricación de soluciones de polisacáridos acuosas estériles, el problema de la solución en agua de los polisacáridos correspondientes se presenta frecuentemente antes o durante el proceso de esterilización, particularmente con polisacáridos difícilmente solubles para la fabricación de soluciones de polisacáridos estériles acuosas altamente concentradas. En su fabricación, los polisacáridos se disuelven en agua normalmente a temperaturas más altas, particularmente entre 60 °C y 80 °C, parcialmente durante varios días. A continuación, las soluciones se enfrían lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente. De esa manera se obtienen soluciones acuosas sobresaturadas de los polisacáridos respectivos. Sin embargo, este procedimiento es adecuado únicamente para polisacáridos termoestables. Por el contrario, los polisacáridos termolábiles particularmente pueden fragmentarse o disociar o transformar cadenas laterales a consecuencia de un tratamiento térmico prolongado. En la mayoría de los casos, esto conlleva una pérdida o, al menos, un perjuicio no deseado de las características de las soluciones de polisacáridos o de los productos fabricados a partir de ello.

Del documento WO 2006/042161 A2 es conocida la esterilización de una solución de dextrano oxidada acuosa con ayuda de radiación gamma. En el documento EP 1 579 876 A2 se menciona que una composición para la profilaxis de adherencia que presenta preferiblemente una solución acuosa de carboximetilcelulosa (CMC) , se puede esterilizar mediante vapor. En el documento WO 2006/050951 A1 se divulga la esterilización de una dispersión acuosa de hidroximetilcelulosa. El documento WO 03/035122 A1 se refiere una composición sobre la base de una solución acuosa de un polímero con grupos amino así como una solución acuosa de un polialdehído para la adhesión de tejidos biológicos. El polialdehído puede tratarse particularmente de un aldehído de dextrano. Del documento FR 2 754 268 se deduce una composición adhesiva para la aplicación quirúrgica y/o terapéutica. La composición adhesiva comprende un polialdehído macromolecular biodegradable, el cual se trata preferentemente de un polisacárido polialdehídico. Se describe que se puede esterilizar una solución acuosa de unos polisacáridos polialdehídicos mediante filtración esterilizante. En el documento WO 98/05366 A1 se divulga un procedimiento para la esterilización terminal de inyecciones llenas. En los contenidos de la inyección a esterilizar se trata preferentemente de diagnósticos inyectables, particularmente productos de contraste.

Esto plantea el objeto de proveer un procedimiento para la fabricación de soluciones de polisacáridos estériles acuosas de polisacáridos termolábiles y/o difícilmente solubles pasando por alto los inconvenientes relacionados del estado de la técnica. Por tanto, las características químicas y físicas de los polisacáridos o soluciones de polisacáridos no deben dañarse particularmente, para garantizar su utilidad en la medicina y la cirugía. El procedimiento debe disponer además de soluciones de polisacáridos estériles acuosas en una forma lista para el uso, cuya aplicación puede llevarse a cabo particularmente con intervenciones medicinales y quirúrgicas por consiguiente fácilmente de forma

rápida y segura.

Este objeto se resuelve a través de un procedimiento para la fabricación de soluciones de aldehído de dextrano estériles con las características de la reivindicación 1 y con una jeringa de doble cámara con las características de la reivindicación 12.

En lo sucesivo, por el concepto de dispersión en el sentido de la invención debería entenderse un sistema de al menos dos fases, donde una fase es continua y líquida (agente de dispersión) y al menos otra fase se presenta en forma de una sustancia sólida distribuida de forma fina (fase dispersada) . Por lo tanto, el concepto de dispersión en el sentido explícito de la invención comprende también suspensiones, geles y pastas.

Una solución de aldehído de dextrano estéril fabricada por el procedimiento según la invención puede mezclarse del mismo modo con una solución de quitosano estéril, particularmente según el procedimiento según la invención esterilizada. Preferiblemente se mezclan una solución de aldehído de dextrano y de quitosano, particularmente una solución de quitosano estéril al 4%. El gel obtenido después de la mezcla sirve preferiblemente como pegamento quirúrgico para el cierre del tejido y especialmente para la hemostasia.

Preferentemente se produce la dispersión no estéril acuosa mediante la mezcla de agua y aldehído de dextrano. La dispersión se produce preferiblemente mediante la introducción del aldehído de dextrano en agua. La producción de la dispersión se lleva a cabo en una instalación adecuada, preferiblemente un homogeneizador, al cual se le introduce una cantidad determinada de agua, donde se depura particularmente el agua, preferiblemente se desala por completo. Ventajosamente, el agua presenta calidad wfi (water for injection) . De esa manera se garantiza que el producto de esterilización no se ve dañado de ninguna manera por componentes disueltos en el agua, por ejemplo sales y metales.

Como alternativa a ello puede producirse la dispersión no estéril acuosa también de una mezcla de agua y DMSO, particularmente a través de la introducción del aldehído de dextrano producido en una mezcla de este tipo. Preferiblemente se utiliza la mezcla de agua y DMSO en una proporción de 99, 5 : 0, 5% en vol. hasta 50 : 50% en vol., particularmente de 99, 5 : 0, 5 % en vol. hasta 90 : 10 % en vol. En relación a otras características de la mezcla de agua y DMSO se remite a la descripción anterior.

Según la invención, se puede llevar a cabo la introducción del aldehído de dextrano en agua o en una mezcla de agua y DMSO durante un tiempo entre... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la fabricación de soluciones de aldehído de dextrano estériles, caracterizado por el hecho de que se envasa al menos una dispersión de aldehído de dextrano no estéril acuosa y la disolución del aldehído de dextrano y la esterilización se consiguen simultáneamente mediante el tratamiento térmico del envasado, donde el tratamiento térmico se efectúa entre más de 100 °C y 140 °C, durante un periodo de 5 a 30 min y con una presión entre 1 y 5 bar.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que la dispersión se produce mediante la 10 introducción del aldehído de dextrano en agua o en una mezcla de agua y DMSO.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado por el hecho de que la introducción se efectúa durante un tiempo entre 60 min y 120 min.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que la producción de la dispersión se lleva a cabo a una temperatura entre 4 °C y 25 °C.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que la dispersión se produce con un contenido de aldehído de dextrano del 5 al 20 % en peso. 20

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que la dispersión se envasa de forma hermética.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que al menos una 25 dispersión es transportada a un envase cerrado.

8. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que la dispersión es esterilizada en forma de pasta o gel.

9. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que la disolución y la esterilización se producen mediante el tratamiento con vapor de agua de la dispersión envasada.

10. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que el tratamiento térmico con vapor de agua se lleva a cabo esencialmente en ausencia de aire. 35

11. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que el tratamiento térmico con vapor de agua se lleva a cabo en una autoclave.

12. Jeringa de doble cámara que contiene una solución de aldehído de dextrano estéril, producida según una de las 40 reivindicaciones anteriores y una solución de quitosano estéril.