Procedimiento de formación de imágenes optoacústicas de contraste elevado utilizando nanopartículas no esféricas.

Procedimiento para mejorar la detectabilidad para un objeto específico en un cuerpo,

que comprende las etapasde: (a) dirigir sobre un cuerpo una radiación electromagnética específica que tiene una longitud de onda o espectrode longitudes de onda en el rango que va desde 3nm a 300mm para la detección del objeto, si este está presente,teniendo dicho cuerpo materia de partículas nanométricas en su interior que es una colección de nanopartículascaracterizadas por el hecho de que tienen un tamaño más probable y un máximo de absorción más probable a unalongitud de onda o rango de longitudes de onda seleccionados, dichas nanopartículas al menos parcialmenterecubiertas con uno o más materias orgánicas o materia inorgánica, teniendo la materia de partículas nanométricaslas siguientes propiedades:

i. es al menos parcialmente metálica,

ii. tiene una forma perfilada alargada no esférica que tiene una dimensión característica mínima en el rango que vadesde aproximadamente 1 a aproximadamente 3000 nanómetros, y

iii. tiene una composición formada de modo que al ser irradiada con dicha radiación electromagnética específica seproduce una presión térmica ya sea en dicha materia de partículas nanométricas o en dicho objeto mayor que la quedicho objeto podría producir como resultado de dicha irradiación en ausencia de dicha materia de partículasnanométricas; y dicha radiación electromagnética específica se selecciona de modo que la longitud de onda oespectro de longitudes de onda es más largo en un factor de al menos 3 que la dimensión característica mínima dedicha materia de partículas nanométricas, de modo que dicha radiación electromagnética es absorbida por dichamateria de partículas nanométricas más de lo que dicha radiación electromagnética sería absorbida por una o máspartículas formadas esféricamente no agregadas con el mismo volumen total con una composición idéntica a dichamateria de partículas nanométricas, resultando dicha absorción en la producción de una señal opto-acústicamejorada, (b) recibir dicha señal opto-acústica, (c) convertir dicha señal opto-acústica recibida en una señalelectrónica caracterizado por el hecho de que al menos un parámetro seleccionado de entre la amplitud,frecuencia, fase, perfil temporal, tiempo de llegada, espectro de frecuencias, o una combinación de cualquiera o másde estos parámetros; y (d) presentar dicha señal para una evaluación de dicho al menos un parámetro por unhumano o una máquina.

Procedimiento de formación de imágenes optoacústicas de contraste elevado utilizando nanopartículas no esféricas ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN.

La presente invención se refiere a la formación de imágenes opto-acústicas empleando nanopartículas para mejorar la detección de objetos en un cuerpo. La invención tiene aplicaciones que incluyen la formación de imágenes por razones médicas.

La formación de imágenes opto-acústicas debe distinguirse de la formación de imágenes ópticas. En la formación de imágenes ópticas se irradia un cuerpo. La luz transmitida o reflejada en los mismos rangos se detecta para generar imágenes. Las imágenes ópticas adolecen de la desventaja grave de que la resolución de la imagen es inherentemente baja, ya que la luz, ya sea en el espectro infrarrojo visible o cercano, se dispersa fuertemente en el cuerpo por interacción con inhomogeneidades locales.

Los procedimientos de formación de imágenes optoacústicas no solo se basan en la detección de la luz visible o infrarroja irradiada sobre un cuerpo, sino en la detección sensible de ondas ultrasónicas inducidas en el interior del cuerpo por la radiación óptica. La formación de imágenes opto-acústicas se basa fundamentalmente en las propiedades ópticas del tejido que detecta, pero se basa en la detección sensible de ondas ultrasónicas inducidas en lugar de la propia luz para la generación de la imagen. Su resolución es como la de una imagen de ultrasonido en lugar de la de una imagen óptica. La formación de imágenes opto-acústicas (Oraevsky y otros, Patente US 5, 840, 023) es el uso de rayos láser para generar luz en un espectro estrecho o longitudes de onda específicas para irradiar el tejido a examinar, un así llamado sistema de imagen optoacústica láser ("LOIS" de las siglas en inglés) . El principio del sistema LOIS es que la absorción preferencial de pulsos de láser cortos de irradiación por tejidos que contienen un cromóforo absorbente, tales como la hemoglobina en los tumores cancerosos ricos en sangre, genera perturbaciones de presión centradas en los sitios de absorción. El rápido aumento de la presión local en los sitios de absorción conduce a la propagación de la presión de pulso a través de la mayor parte del tejido de acuerdo con las reglas de transmisión del sonido. Las formas de las ondas de presión retienen información acerca de las formas de las regiones de origen (Oraevsky, 1993; Diebold, 1994) .

El término "formación de imágenes opto-acústicas" tal como se usa en este documento se aplica a cualquier procedimiento de formación de imágenes en el que la radiación electromagnética genera una onda de presión detectable o sonido a partir de la que se calcula una imagen. Imágenes optoacústica es equivalente en significado a la expresión "formación de imagen fotoacústica", utilizada por otros para hacer referencia a la misma tecnología. Sin embargo, el término "optoacústica" no es universalmente tan común, y de hecho se ha combinado con la expresión "formación de imágenes" por Unger y Wu en la Patente US Nº 6, 123, 923 para describir una tecnología de formación de imágenes diferente (la irradiación de la luz en su procedimiento no juega ningún papel en la generación de una señal acústica detectada) . Tal como se utiliza aquí, el término "formación de imágenes opto-acústicas" tal como se utiliza por Unger y Wu en la Patente US Nº 6, 123, 923 no tiene relevancia en la formación de imágenes optoacústicas mediante irradiación con luz.

Para aquellos no iniciados en esta técnica, puede ser sorprendente que sea posible generar sonido a partir de la luz con una alta eficiencia. De hecho, la imagen optoacústica es bastante sensible como procedimiento de formación de imágenes. El aumento de la temperatura producido por la absorción de la energía de luz que es necesaria para producir la señal detectada es sólo una pequeña fracción de un grado de temperatura. Sin embargo, la presión generada por este aumento local de la temperatura genera una onda acústica fácilmente detectable. Los recientes avances en formación de imágenes opto-acústicas han permitido la visualización, la caracterización cuantitativa y supervisión en tiempo real en la profundidad del tejido humano con sensibilidad y resolución superiores a las de los procedimientos ópticos puros (Oraevsky y otros en Las patentes americanas 5, 840, 023, 6, 405, 069, y 6, 498, 942) . Algunos de estos avances han venido a través del uso de agentes de contraste para la formación de imágenes optoacústicas, tal como se prevén Oraevsky y otros en la patente US 5, 840, 023 y se enseñó específicamente para agentes de contraste solubles e insolubles en Henrichs y otros en la patente americana 6, 662, 040 y la publicación de PCT W09857667. Posteriormente, otros inventores han enseñado el uso de clases específicas de agentes de contraste solubles para la formación de imágenes opto-acústicas (patentes americanas 6, 180, 085; 6, 180, 087; 6, 183, 726; 6, 190, 641; 6, 264, 920; 6, 264, 919; y 6, 395, 257; y en la solicitud de patente americana 20020044909, ahora patente US Nº 6, 641, 798) .

A diferencia de la formación de imágenes ópticas, la difusión de luz por los tejidos producidos por una fuerte dispersión de la luz no es un problema para la formación de imágenes opto-acústicas. En efecto, en realidad la difusión de luz ayuda a bañar el interior de los tejidos con radiación de manera uniforme. Por otra parte, el grado en que un componente de tejido interno, tal como un tumor canceroso, absorbe la luz se ve reforzado por la presencia de centros de dispersión dentro de ese componente. Estos centros alargan la longitud efectiva del trayecto seguido por un fotón al pasar a través del componente de tejido. Por lo tanto, se incrementa la posibilidad de que el fotón sea absorbido por constituyentes moleculares de tejidos. Es el ultrasonido producido por la absorción de la luz que proporciona la información necesaria para el cálculo de la imagen. Por lo tanto, la resolución de las imágenes optoacústicas está más cerca a la de las imágenes de ultrasonido de lo que lo que lo están las imágenes ópticas. Sin embargo, las imágenes optoacústicas conservan el alto contraste de la imagen óptica pura. Tiene las mejores características de formación tanto de las imágenes ópticas y como las de ultrasonido.

Los avances recientes han mejorado enormemente la capacidad de formación de imágenes ópticas, especialmente con la radiación del infrarrojo cercano, para mostrar características del corazón humano y de otros órganos. Ha habido un número de patentes que describen nuevos agentes de contraste y nuevos usos de los agentes de contraste con respecto a la formación de imágenes ópticas. Licha y otros enseñan el uso de las suspensiones coloidales de colorante para la formación de imágenes ópticas (Solicitud de patente americana 2002022004) . Algunos de los inventores de agentes de contraste para la formación de imágenes ópticas han reconocido que los agentes de contraste de partículas serán útiles. Por ejemplo, Klaveness y otros enseñan el uso de agentes de contraste de partículas, que pueden o no comprender un componente absorbente de la luz, pata la formación de imágenes ópticas (Patente Europea EP0808175) . Los materiales en partículas son bien conocidos como agentes de contraste para la formación de imágenes de rayos X (y ultrasonido) . (Las burbujas de gas encapsuladas forman la clase más importante de agentes de contraste para la formación de imágenes ultrasónicas) Hay una larga serie de patentes relacionadas con la estabilización de las nanopartículas en los medios de contraste de rayos X (Números de Patente americanas 5, 472, 683, 5, 500, 204, 5, 521, 218, 5, 525, 328, 5, 543, 133, 5, 447, 710, 5, 560, 932, 5, 573, 783, 5, 580, 579, 6, 270, 806 y Números de Patente Europea. EP0601618 y EP0602700) . West y otros describen la preparación de nanocápsulas que contienen un núcleo de partículas cubierto con una envoltura metálica que tiene propiedades ópticas que pueden hacer que sean útiles como agentes de contraste para la formación de imágenes ópticas (Números de Patente americanas 6, 344, 272, 6, 438, 811, Publicación de Solicitud de patente americana Nº 20020160195, ahora Patente US 6, 660, 381, Números de publicación de Solicitud de patente americana 20010002275 y 20020132045, y PCT WO01062 y PCT WO02059226) . También describen el uso de nanocápsulas de forma arbitraria como agentes de contraste para la formación de imágenes ópticas (Publicación de Solicitud de patente americana Nº 2002013517, ahora Patente US 6, 530, 944) .

Habría un beneficio real con un sistema basado en detección la luz que pueda detectar objetos tan... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para mejorar la detectabilidad para un objeto específico en un cuerpo, que comprende las etapas de: (a) dirigir sobre un cuerpo una radiación electromagnética específica que tiene una longitud de onda o espectro de longitudes de onda en el rango que va desde 3nm a 300mm para la detección del objeto, si este está presente, teniendo dicho cuerpo materia de partículas nanométricas en su interior que es una colección de nanopartículas caracterizadas por el hecho de que tienen un tamaño más probable y un máximo de absorción más probable a una longitud de onda o rango de longitudes de onda seleccionados, dichas nanopartículas al menos parcialmente recubiertas con uno o más materias orgánicas o materia inorgánica, teniendo la materia de partículas nanométricas las siguientes propiedades:

i. es al menos parcialmente metálica,

ii. tiene una forma perfilada alargada no esférica que tiene una dimensión característica mínima en el rango que va desde aproximadamente 1 a aproximadamente 3000 nanómetros, y

iii. tiene una composición formada de modo que al ser irradiada con dicha radiación electromagnética específica se produce una presión térmica ya sea en dicha materia de partículas nanométricas o en dicho objeto mayor que la que dicho objeto podría producir como resultado de dicha irradiación en ausencia de dicha materia de partículas nanométricas; y dicha radiación electromagnética específica se selecciona de modo que la longitud de onda o espectro de longitudes de onda es más largo en un factor de al menos 3 que la dimensión característica mínima de dicha materia de partículas nanométricas, de modo que dicha radiación electromagnética es absorbida por dicha materia de partículas nanométricas más de lo que dicha radiación electromagnética sería absorbida por una o más partículas formadas esféricamente no agregadas con el mismo volumen total con una composición idéntica a dicha materia de partículas nanométricas, resultando dicha absorción en la producción de una señal opto-acústica mejorada, (b) recibir dicha señal opto-acústica, (c) convertir dicha señal opto-acústica recibida en una señal electrónica caracterizado por el hecho de que al menos un parámetro seleccionado de entre la amplitud, frecuencia, fase, perfil temporal, tiempo de llegada, espectro de frecuencias, o una combinación de cualquiera o más de estos parámetros; y (d) presentar dicha señal para una evaluación de dicho al menos un parámetro por un humano o una máquina.

2. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que dicha materia de partículas nanométricas produce un desplazamiento de la absorción máxima para dichas longitud de onda o rango de longitudes de onda seleccionados al interactuar con dicho objeto.

3. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que dicha colección de nanopartículas tiene una relación de aspecto más probable desde aproximadamente 2 a aproximadamente 10.

4. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que la mayor dimensión de dichas nanopartículas más probables está en el rango que va desde aproximadamente 2 nanómetros a aproximadamente 200 nanómetros.

5. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que dichas nanopartículas tienen una pluralidad de modos de distribución granulométrica.

6. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que dicha colección de nanopartículas está constituida por combinaciones de nanopartículas con una forma y con nanopartículas con otra forma para formar geometrías capaces de absorber una longitud de onda específica o rango de longitudes de onda seleccionados.

7. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que dicha colección comprende un agregado de nanopartículas.

8. El procedimiento de la reivindicación 7 en el que dicho agregado incluye nanopartículas esféricas.

9. El procedimiento de la reivindicación 7 en el que dicho agregado está ordenado y en el que dichas nanopartículas están al menos parcialmente recubiertas con material orgánico, comprendiendo dicho material orgánico material genético.

10. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que dicho metal de dicha colección de nanopartículas al menos parcialmente metálicas se selecciona de entre oro, plata, platino, una forma de carbono que tiene propiedades metálicas, una mezcla de al menos dos de dichos metales, o una aleación de al menos dos de dichos metales.

11. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que dicha colección comprende nanopartículas de carbono, tales como nanotubos de carbono, que absorben dicha radiación electromagnética específica.

12. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que dicha colección de nanopartículas tiene un tamaño más probable de menos que 300 nanómetros.

13. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que dichas nanopartículas comprenden envolturas que tienen un valor negativo de la parte real de la permeabilidad dieléctrica compleja.

14. El procedimiento de la reivindicación 13 en el que dichas envolturas tienen un núcleo dieléctrico.

15. El procedimiento de la reivindicación 13 en el que dichas nanopartículas tienen un núcleo con un valor negativo de la parte real de la permeabilidad dieléctrica compleja.

16. El procedimiento de la reivindicación 13 en el que las envolturas están rellenas de una sustancia que tiene un coeficiente de expansión térmica en el rango de 9 x 10-2 mm3/joule a 2 x 103 mm3/joule.

17. El procedimiento de la reivindicación 16 en el que dicha sustancia se selecciona de entre el grupo que consiste en agua, geles acuosos, hidrogeles, gases, lípidos y otras sustancias orgánicas.

18. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que dicho material orgánico está unido a la superficie de las nanopartículas físicamente o químicamente o ambos.

19. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que dicho material orgánico es ambifílico.

20. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que dicho material orgánico comprende polietileno glicol.

21. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que dicho material orgánico incluye grupos funcionales reactivos, incluyendo grupos hidroxilo, grupos tiol, grupos amino, hidroxilo, halógeno, grupos ciano, grupos sulfhidrilo, grupos carboxilo, y grupos carbonilo, grupos con carbohidratos, dioles vicinales, tioéteres, 2-aminoalcoholes, 2- grupos aminotioles, grupos guanidinilo, grupos imidazolilo y grupos fenólicos.

22. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que dicho material orgánico comprende peptidos o anticuerpos conjugados con dichas nanopartículas y capaces de apuntar selectivamente a marcadores específicos del objeto.

23. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que las nanopartículas en dicha colección son están al menos parcialmente oro y tienen una distribución bimodal de relaciones de aspecto, y la longitud de onda para irradiación va desde aproximadamente 520 nanómetros a aproximadamente 1120 nanómetros.

24. El procedimiento de la reivindicación 23 en el que un máximo local en la distribución de relaciones de aspecto es de aproximadamente 4 y el otro máximo local en la distribución de relaciones de aspecto es de aproximadamente 8, y dicha radiación electromagnética comprende dos o más bandas de longitud de onda.

25. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que dicha longitud de onda de radiación electromagnética se escoge para coincidir con la máxima absorción para nanopartículas al menos parcialmente recubiertas con material dieléctrico orgánico o inorgánico.

26. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que dicha señal opto-acústica se produce mediante absorción de resonancia por plasmones por electrons conductores en dicha al menos una materia de partículas nanométricas.

27. El procedimiento de la reivindicación 26 en el que la radiación electromagnética es por pulsos y está emitida desde un láser por pulsos.

28. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que dicho cuerpo está en un cuerpo humano o cuerpo no-humano vivo.

29. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que dicho cuerpo es un espécimen in vitro.

30. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que dicho objeto comprende un tejido, célula, microorganismo o molécula específicos.

31. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que dicha colección de nanopartículas es un agente de contraste fisiológicamente tolerable que se acumula en un tejido, célula o microorganismo específicos.

32. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que dicho objeto es al menos un tumor en un cuerpo humano o cuerpo no-humano vivo.

33. El procedimiento de la reivindicación 1 que comprende además generar una imagen bi o tridimensional a partir de dicha señal detectada.

34. Procedimiento de generar una imagen de un cuerpo humano o no-humano vivo animal o part thereof, que comprende (a) exponer un cuerpo o de una parte de este a radiación electromagnética en el rango infrarrojo cercano de un espectro de longitudes de onda, teniendo dicho cuerpo o de una parte de este en su interior un agente de contraste fisiológicamente tolerable que comprende una colección de partículas al menos parcialmente metálicas

que tienen un tamaño más probable no menor que aproximadamente 1 nanómetro y no mayores que aproximadamente 1000 nanómetros y una forma no esférica alargada perfilada capaces de absorber longitudes de onda de radiación electromagnética seleccionadas específicas, estando dichas partículas al menos parcialmente recubiertas con una o más materias orgánicas o materia inorgánica, teniendo dicha radiación electromagnética una longitud de onda o rango de longitudes de onda seleccionados mayores en un factor de al menos 5 con respecto a el tamaño mínimo de dichas partículas, (b) detectar una señal opto-acústica generada en dicho cuerpo como resultado de calentar dicha colección de partículas al menos parcialmente metálicas, y (c) generar una imagen a partir de dicha señal detectada.

35. El procedimiento de la reivindicación 34 en el que la conversión de dicha señal opto-acústica en dicha señal electrónica se hace mediante un detector seleccionado de entre detectores térmico, acústico, óptico o infrarrojo o una combinación de estos detectores.

36. Agente de contraste fisiológicamente tolerable que comprende una colección de materias de partículas nanométrica al menos parcialmente metálicas que tienen un tamaño más probable no menor que aproximadamente 1 nanómetro y no mayores que aproximadamente 1000 nanómetros y una forma no esférica alargada perfilada capaces de absorber longitudes de onda de radiación electromagnética seleccionadas específicas y que tiene al menos un revestimiento parcial de una o más materias orgánicas o materia inorgánica, para su utilización en un procedimiento de detección y tratamiento no invasivos de un tumor en un cuerpo vivo humano o no-humano animal

o de una parte de este, comprendiendo dicho procedimiento (a) administrar dicho agente de contraste a dicho cuerpo o a una parte de este de manera a posicionarlo donde se desea examinar la presencia de un tumor, (b) exponer dicho cuerpo o una parte de este a radiación electromagnética en el rango infrarrojo cercano de espectro de longitudes de onda que tiene una longitud de onda o rango de longitudes de onda seleccionados mayores en un factor de al menos 5 con respecto a el tamaño mínimo de dichas materias de partículas nanométricas, (c) detectar una señal opto-acústica generada en dicho cuerpo como resultado de calentar dicha colección de materias de partículas nanométrica al menos parcialmente metálicas, (d) convertir dicha señal opto-acústica en una señal electrónica caracterizado por el hecho de que al menos un parámetro seleccionado de entre la amplitud, la frecuencia, la fase, el perfil temporal, el tiempo de llegada o el espectro de frecuencias o una combinación de estos,

(e) presentar dicha señal para una evaluación de dicho al menos un parámetro por un humano o una máquina para saber si hay un tumor presente en dicho cuerpo, y (f) dirigir sobre dichas materias de partículas nanométricas radiación con una longitud de onda o rango de longitudes de onda seleccionados, de modo que dicha radiación es absorbida de manera mínima por material del cuerpo con la finalidad de calentar dichas materias de partículas nanométricas en dicho tumor y producir un efecto optpacústico mejorado suficiente para destruir la viabilidad de dicho tumor.