Dispositivos intravaginales de suministro de fármacos.

Un dispositivo intravaginal de suministro de fármacos para una administración en un entorno vaginal,

comprendiendo el dispositivo al menos un depósito, conteniendo el o cada depósito al menos un agentefarmacológicamente activo o un profármaco del mismo, dispersado en un polímero elastómero hidrófobo; y unaenvoltura que rodea discontinuamente el al menos un depósito de forma que, en uso, al menos parte del al menosun depósito está directamente expuesta al entorno vaginal.

Dispositivos intravaginales de suministro de fármacos Esta invención se refiere a dispositivos intravaginales de suministro de fármacos útiles en la administración de agentes farmacológicamente activos a una hembra de especies humana o animal.

Aunque la siguiente descripción se refiere principalmente a anillos intravaginales (IVRs) , está previsto que la expresión “dispositivo intravaginal de suministro de fármacos” abarque todos los diseños de dispositivos como, pero sin limitación, otros dispositivos completos o parciales en forma de toroide, así como dispositivos ovales o cilíndricos, rectilíneos o sustancialmente rectilíneos.

La publicación de patente internacional nº WO 01/70154 describe un diseño de anillo “nuclear” modificado en el que hay un orificio abierto que se extiende dese la superficie al interior del anillo y seguidamente se inserta un núcleo con contenido de agente activo en el orificio abierto, a continuación de lo cual el orificio abierto o cada extremo del mismo son sellados con una tapadera. Por tanto, en este diseño de “núcleo” modificado el núcleo, en uso, está completamente sellado por una envoltura externa:

El documento US-A-6.436.428 describe un diseño de anillo “nuclear” adicionalmente modificado, en el que hay un orificio que se extiende hacia el interior del anillo, desde la superficie del anillo, y hay una composición farmacéutica que comprende oxibutinina y un excipiente, siendo colocada la composición en el núcleo. El documento US-A

6.436.428 sugiere que cada extremo libre del orificio es posteriormente tapado y el sellado de ambos extremos del orificio se ilustra en los Ejemplos 3, 4, 6 y 8.

El documento WO 99/56934 describe dispositivos de liberación controlado (definidos como al menos una membrana de control de la velocidad que rodea un depósito nuclear) , preparados mediante moldeo por co-inyección. La página 13 expone que puede haber pequeñas áreas de material de depósito expuesto en la zona de entrada y/o el conducto de salida pero, controlado los parámetros de inyección, “se puede eliminar la exposición del material del depósito”. El documento WO 99/56934, en lo que se refiere a sí mismo con dispositivos de liberación controlada, explica de forma independiente de considerar proporcionar una envoltura incompleta, que rodee parcialmente un depósito nuclear.

El documento US-5.694.947 expone un mimbro nuclear que no contiene fármaco en la forma de un anillo abierto; y un medio de suministro que contiene fármaco, que abarca en círculo al miembro nuclear, a lo largo de parte de su longitud, de una manera de tipo correa. La superficie interna del medio de suministro está en contacto con un material que evita el desplazamiento de agente activo hacia el interior del miembro nuclear. El medio de suministro puede estar rodeado por un revestimiento de membrana cuyo grosor puede ser ajustado.

La patente de EE.UU. nº 4.973.304 describe un dispositivo de liberación sostenida dispuesto de forma que una sustancia activa en una cavidad es liberada a través de una capa de hidrogel que cubre un orificio en una pared hecha de un material impermeable al agua. La patente de EE.UU. nº 4.800.056 describe un dispensador que comprende una pared semi-permeable con una vía de paso a través de la cual se libera fármaco, en que la pared semi-permeable rodea una formulación de fármaco sensible a la temperatura y un miembro de accionamiento expansible. La patente de EE.UU. nº 1.189.549 describe un pesario que comprende un fármaco dispersado en gelatina, estando adaptada la gelatina para hacerse líquida o para disolverse mediante el calor o la humedad. La patente de EE.UU: nº 3.521.637 describe un tampón que, en la realización de la Figura 2, incluye una pared en el extremo que tiene perforaciones. Ninguno de los documentos D1-D4 describe ni sugiere un dispositivo intravaginal de suministro de fármacos en el que al menos un agente farmacológicamente activo es dispersado en un polímero elastómero hidrófobo.

Diversos parámetro físico-químicos controlan la velocidad de liberación de un agente farmacológicamente activo (fármaco) desde este dispositivo intravaginal de suministro de fármacos y que tenga una envoltura externa de control de la velocidad (véase la publicación de Chien [Nusvos sistemas de suministro de fármacos, 2ª Edición, capítulo 2, pág. 43-137 (Marcel Dekker) ], que se incorpora como referencia a la presente memoria descriptiva en su totalidad) .

Surgen problemas en relación con fármacos relativamente hidrófobos que puede que no posean una suficiente solubilidad en la envoltura del dispositivo intravaginal de suministro de fármacos y/o cuya tamaño/folumen/peso molecular sea suficientemente grande para una rápida difusión, para permitir un suministro suficiente de fármaco a la superficie del dispositivo y la posterior liberación.

Generalmente, los fármacos con un peso molecular mayor que 400 daltones caen dentro de esta última categoría. Las dificultades son incluso más considerables cuando se necesita una velocidad de liberación diaria del fármaco del orden de varios miligramos por día.

Consecuentemente, para superar estos problemas es necesario un nuevo dispositivo intravaginal de suministro de fármacos que permita que los fármacos relativamente hidrófilos y de tamaño/volumen/peso molecular relativamente grande sean liberados desde el dispositivo a velocidades adecuadas.

En la presente invención, esto se consigue mediante el uso de dispositivos intravaginales de suministro de fármacos en lo que al menos una parte, pero no la totalidad del depósito es directamente expuesta, en uso al entorno vaginal. Esto da lugar a trayectorias de difusión más cortas para la penetración de fármaco en comparación con los dispositivos intravaginales convencionales de suministro de fármacos incluidos en envolturas, en los que el fármaco se debe difundir también a través de la envoltura. Como las envolturas con convencionalmente hidrófobas, esta “desviación” parcial de la penetración de fármaco por la envolutra permite una elección más amplia de los materiales portadores del depósito como, por ejemplo, sistemas portadores menos hidrófobos que, a su vez, permiten una elección más amplia de agente (s) farmacológicamente activo (s) .

Consecuentemente, la invención proporciona, en un primer aspecto, un dispositivo intravaginal de suministro de fármacos, que comprende al menos un depósito, conteniendo el depósito o cada depósito al menos un agente farmacológicamente activo o un profármaco del mismo, dispersado en un sistema portador, y una envoltura, opcionalmente una envoltura elastómera, que rodea de forma discontinua al depósito. Dicho dispositivo puede ser de cualesquiera dimensiones compatibles con la administración intravaginal al ser humano o hembra animal.

La envoltura debe rodear de forma discontinua al depósito con el fin de que parte, pero no la totalidad, de al menos un depósito esté directamente expuesta, en uso, al entorno vaginal. Esto se puede conseguir mediante la provisión de uno o más, opcionalmente al menos dos, opcionalmente además al menos tres o al menos cinto, orificios o aberturas, como se describirá más en detalle con posterioridad. Alternativamente, esto se puede conseguir rellenado dichos orificios o aberturas con material portador de depósito adicional, en que el material portador de depósito adicional puede ser igual o diferente.

La envoltura discontinua, cuando está presente, puede ser de grosor sustancialmente constante o su grosor puede variar, en la medida deseada.

Preferiblemente, la envoltura define uno o más, opcionalmente dos o más, opcionalmente de forma adicional al menos tres o más orificios que se extienden a través de la envoltura h asta al menos un depósito, de forma que pare de ese depósito es expuesta, en uso, al entorno vaginal (Figuras 1A a H) . Estos orificios se pueden extender hasta la superficie de al menos un depósito o se pueden extender, además, al menos parcialmente en el interior de al menos un depósitos. Estos orificios pueden ser orificios discretos de cualquier forma o pueden estar unidos para proporcionar una abertura continua en la forma, por ejemplo, de una ranura. Esta ranura se puede extender alrededor de la circunferencia menor el anillo en forma de toro, como se muestra en las Figuras 1 G o H, o alternativamente, se puede extender alrededor de cualquier circunferencia mayor del anillo en forma de toro, como se muestra en las Figuras 1 E o F o, de hecho, en cualquier otra orientación. Esta ranura puede ser de cualquier longitud hasta la circunferencia interna máxima o mayor o menor externa de un dispositivo... [Seguir leyendo]

1. Un dispositivo intravaginal de suministro de fármacos para una administración en un entorno vaginal, comprendiendo el dispositivo al menos un depósito, conteniendo el o cada depósito al menos un agente farmacológicamente activo o un profármaco del mismo, dispersado en un polímero elastómero hidrófobo; y una envoltura que rodea discontinuamente el al menos un depósito de forma que, en uso, al menos parte del al menos un depósito está directamente expuesta al entorno vaginal.

2. Un dispositivo intravaginal de suministro de fármacos según la reivindicación 1, en que la envoltura define uno o más orificios o aberturas, extendiéndose el o cada orificio o abertura a través de la envoltura hasta el al menos un depósito, de forma que al menos parte del al menos un depósito es expuesta, en uso, al entorno vaginal.

3. Un dispositivo intravaginal de suministro de fármacos según la reivindicación 2, en que el o cada orificio o abertura se puede extender hasta la superficie del al menos un depósito o se puede extender, además, al menos parcialmente, en el al menos un depósito.

4. Un dispositivo intravaginal de suministro de fármacos según la reivindicación 2 ó 3, en el que el o cada orificio o abertura puede ser de cualquier forma o puede estar unido a un orificio o abertura adyacente para proporcionar una abertura continua en la forma de una ranura.

5. Un dispositivo intravaginal de suministro de fármacos según la reivindicación 2 ó 3, en el que el o cada orificio o abertura es sustancialmente cilíndrico con un diámetro en el intervalo de aproximadamente 0, 5 a 6, 5 mm, preferiblemente de aproximadamente 1 a 5 mm.

6. Un dispositivo intravaginal de suministro de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en el que el o cada orificio o abertura se puede extender a través de la envoltura de forma sustancialmente normal a la superficie del depósito.

7. Un dispositivo intravaginal de suministro de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones 2-6, en que el dispositivo es sustancialmente circular en sección transversal y el o cada orificio se extiende de forma sustancialmente radial, hacia dentro o hacia fuera, a través de la envoltura.

8. Un dispositivo intravaginal de suministro de fármacos según la reivindicación 7, en el que hay uno a trece, opcionalmente dos a diez, de forma adicionalmente opcional tres a diez de dichos orificios, opcionalmente alineados de forma lineal a lo largo de la circunferencia interna o externa, opcionalmente la circunferencia interna, del dispositivo intravaginal de suministro de fármacos.

9. Un dispositivo intravaginal de suministro de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones 2-6, en que el dispositivo es un dispositivo de varilla sustancialmente cilíndrico, y dichos orificios son proporcionados en cada extremo terminal de la varilla.

10. Un dispositivo intravaginal de suministro de fármacos según la reivindicación 9, en que el dispositivo de varilla define un cilindro circular recto y cada base de la varilla es parcial o completamente expuesta, para definir dichos orificios.

11. Un dispositivo intravaginal de suministro de fármacos según la reivindicación 9 ó 10, en el que se proporcionan orificios o ranuras adicionales que se extienden de forma sustancialmente radial a través de la envoltura.

12. Un dispositivo intravaginal de suministro de fármacos según la reivindicación 11, en el que hay uno a trece, opcionalmente dos a diez, de forma adicionalmente opcional tres a diez de dichos orificios adicionales, opcionalmente alineados de forma lineal, a lo largo de la circunferencia de la varilla.

13. Un dispositivo intravaginal de suministro de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en que el dispositivo tiene una forma de toroide parcial o completo, preferiblemente una forma de toro parcial o completo.

14. Un dispositivo intravaginal de suministro de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en que el depósito comprende adicionalmente al menos un excipiente formador de poros, en que el excipiente formador de poros comprende, opcionalmente, un polisacárido soluble en agua o hinchable en agua, preferiblemente un derivado de celulosa, más preferiblemente hidroxietilcelulosa o croscarmelosa; un monosacárido o un disacárido, preferiblemente glucosa o lactosa; una sal soluble en agua; una proteína, preferiblemente una gelatina; un agente tensioactivo no iónico; una sal de bilis; un disolvente orgánico, preferiblemente etoxidiglicol o polietilenglicol; o un éster de ácido graso, que contiene preferiblemente 2 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente un éster de miristato.

15. Un dispositivo intravaginal de suministro de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la envoltura comprende adicionalmente al menos un agente farmacológicamente activo.

16. Un método para fabricar un dispositivo intravaginal de suministro de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, comprendiendo dicho método las etapas de formar un depósito dispersando al menos un

agente farmacológicamente activo en un polímero elastómero hidrófobo farmacéuticamente aceptable, curar el depósito y aplicar una envoltura para rodear parcialmente el depósito.

17. Un método para fabricar un dispositivo intravaginal de suministro de fármacos según una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 15, comprendiendo dicho método inyectar o extruir un material de depósito en una envoltura 5 hueca.

18. Un dispositivo intravaginal de suministro de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o un método según la reivindicación 16 ó 17 para fabricar un dispositivo intravaginal de suministro de fármacos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en que el polímero elastómero hidrófobo se selecciona entre el tipo vulcanizante a temperatura ambiente de organopolisiloxanos, poli (etileno-co-acetato de vinilo) y copolímero de bloques de estireno-butadieno-estireno.