Dispositivos implantables para la administración de fármacos y otras sustancias para tratar la sinusitis y otros trastornos.

Dispositivo para administrar una sustancia a un lugar dentro de un seno paranasal de un sujeto humano o animal,

comprendiendo dicho dispositivo:

un elemento de administración de sustancia (12d, 12m) que es adecuado para insertarse en un senoparanasal mientras se encuentra en un estado colapsado y posteriormente expandible a una configuraciónexpandida en la que permanece implantado en el seno paranasal, caracterizado porque dicho elemento deadministración de sustancia es autoexpandible del estado colapsado a la configuración expandida, y porquedicho elemento de administración de sustancia comprende una pluralidad de soportes separados (42, 55)para entrar en contacto con las paredes anatómicas adyacentes cuando el elemento de administración desustancia queda implantado en el seno paranasal en dicha configuración expandida.

Dispositivos implantables para la administración de fármacos y otras sustancias para tratar la sinusitis y otros trastornos

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a implantes para la administración de sustancias para tratar la sinusitis.

ANTECEDENTES

Los senos paranasales son cavidades formadas dentro de los huesos faciales. Los senos paranasales incluyen los senos frontales, los senos etmoidales, los senos esfenoidales y los senos maxilares. Los senos paranasales están recubiertos con tejido epitelial productor de moco. Normalmente, el moco producido por los revestimientos de los senos paranasales drena lentamente fuera de cada seno a través de una abertura conocida como ostium, y al interior de la nasofaringe. Los trastornos que interfieren con el drenaje del moco (por ejemplo, la oclusión de los ostia sinusales) pueden dar como resultado una disminución de la capacidad de los senos paranasales para funcionar normalmente. Esto da como resultado la congestión de la mucosa dentro de los senos paranasales. Tal congestión de la mucosa de los senos puede dañar el epitelio que reviste el seno, con la consiguiente disminución de la tensión de oxígeno y el crecimiento microbiano (por ejemplo, una infección sinusal) .

Los cornetes nasales son tres (o a veces cuatro) apófisis óseas que se prolongan hacia dentro desde las paredes laterales de la nariz y están recubiertos de tejido mucoso. Estos cornetes sirven para aumentar la superficie interior de la nariz y para calentar y humedecer al aire que se inhala por la nariz. El tejido mucoso que cubre los cornetes puede llenarse de sangre e hincharse o vaciarse de sangre y reducir de volumen, en respuesta a cambios en las condiciones fisiológicas o ambientales. El borde curvado de cada cornete define un canal conocido como meato. Por ejemplo, el meato inferior es un canal que pasa por debajo del cornete inferior. Unos conductos, conocidos como conductos nasolagrimales, drenan las lágrimas desde los ojos al interior de la nariz a través de unas aberturas situadas dentro del meato inferior. El meato medio es un canal que se prolonga por debajo del cornete medio. El meato medio contiene el hiato semilunar, con unas aberturas u ostia que conducen a los senos maxilar, frontal y etmoidal anterior. El meato superior, está situado entre los cornetes superior y medio.

Los pólipos nasales son masas benignas que crecen a partir del revestimiento de la nariz o de los senos paranasales. Los pólipos nasales son con frecuencia el resultado de la rinitis alérgica crónica u otra inflamación crónica de la mucosa nasal. Los pólipos nasales también son comunes en los niños que padecen fibrosis quística. En los casos en que los pólipos nasales se desarrollan hasta un punto en el que obstruyen el drenaje normal de los senos paranasales, pueden provocar sinusitis.

El término "sinusitis" se refiere generalmente a cualquier inflamación o infección de los senos paranasales. La sinusitis puede ser originada por bacterias, virus, hongos (mohos) , alergias o combinaciones de los mismos.

Se han utilizado diversos fármacos para tratar la sinusitis, incluidos antibióticos sistémicos. También se han utilizado gotas y aerosoles descongestionantes intranasales y aerosoles intranasales con corticoesteroides. Sin embargo, el uso de gotas y aerosoles intranasales por parte de la mayoría de los pacientes no se traduce en una entrada real del fármaco en los senos intranasales afectados. Más bien, estas gotas y aerosoles entran en contacto por lo general sólo con los tejidos situados dentro de la cavidad nasal. Se ha propuesto la introducción de fármacos directamente al interior de los senos, pero no se ha convertido en una técnica de tratamiento ampliamente utilizada.

Por ejemplo, en la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos 2004/0116958A1 (Göpferich et al.) se describe un "separador" o vaina tubular hecha de polímero biodegradable o no biodegradable que, antes de su inserción en el cuerpo del paciente, se carga con un cantidad controlada de una sustancia activa, tal como un agente antiproliferativo o corticosteroide. Se crea mediante cirugía una fenestración en un seno frontal y se inserta la vaina en tal fenestración. Después de ello, se introduce la vaina que ha sido cargada previamente con la sustancia activa en la fenestración creada quirúrgicamente que a) impide el cierre de la fenestración creada quirúrgicamente, b) sirve de conducto para facilitar el drenaje del seno y d) administra la sustancia activa. La vaina de la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos 2004/0116958A1 (Göpferich et al.) permanece sustancialmente en una sola configuración (es decir, no hace la transición entre una configuración colapsada y una configuración expandida) aunque puede estar recubierta de un material que se hincha al entrar en contacto con un fluido corporal o mucoso. En algunas formas de realización, la vaina está hecha de múltiples capas de material polimérico, uno o varios de los cuales están cargados con la sustancia activa y uno o varios de los cuales están libres de la sustancia activa. En otras formas de realización, la vaina tiene un "cuerpo hueco" que forma un sistema de depósito en el que está contenida la sustancia activa y una membrana que controla la liberación de la sustancia activa desde el depósito. En algunas formas de realización, la vaina puede anclarse, haciendo que el extremo de la vaina que se prolonga al interior del seno se hinche o dilate de otro modo.

Asimismo, Min, Yang-Gi, et al., Mucociliar y Activity and Histopathology of Sinus Mucosa in Experimental Maxilar y Sinusitis: A Comparison of Systemic Administration of Antibiotic and Antibiotic Deliver y by Polylactic Acid Polymer, Lar y ngoscope, 105:835-842 (agosto de 1995) describen experimentos en los se indujo una sinusitis experimental en tres grupos de conejos "pegando" los ostia sinusales naturales, formando una incisión y una pequeña perforación en la pared anterior del seno, introduciendo microbios patógenos a través de la perforación y cerrando a continuación la incisión. Cinco días después de la introducción de los microbios patógenos, se volvieron a abrir los ostia sinusales naturales y se dividió a los conejos en tres (3) grupos. El grupo 1 (testigo) no recibió tratamiento. El grupo 2 recibió inyecciones intramusculares repetidas de ampicilina. En los animales del grupo 3, se enrollaron e insertaron en los senos infectados, a través de los ostia naturales, láminas de 1, 5 cm x 1, 5 cm de película de polímero de ácido poliláctico (PLA) que contenía ampicilina (0, 326 mg/lámina) . Después de ello, se realizaron mediciones de la velocidad de transporte mucociliar y se examinaron histopatológicamente los tejidos que revisten los senos afectados. Los autores concluyeron que el efecto terapéutico observado en los animales que habían recibido implantes intrasinusales de película de PLA/ampicilina (grupo 3) era significativamente mayor que el observado en los animales testigo no tratados (grupo 1) o aquellos que habían recibido dosis intramusculares repetidas de ampicilina (grupo 2) .

En la patente de Estados Unidos Nº 3.948.254 (Zaffaroni) se describen dispositivos implantables de administración de fármacos que comprenden un depósito de fármaco rodeado de una pared microporosa. El depósito puede estar hecho de un portador de fármaco sólido que es permeable al paso del fármaco. La velocidad de paso del fármaco a través de la pared puede ser más lenta que la velocidad a la que el fármaco pasa a través del portador de fármaco sólido que forma el depósito. En la patente de Estados Unidos Nº 3.948.254 (Zaffaroni) se describen varios usos para los dispositivos implantables de administración de fármacos, incluida la colocación en un conducto nasal. Concretamente, en la patente de Estados Unidos Nº 3.948.254 (Zaffaroni) se reivindica un dispositivo de administración nasal para dosificar un fármaco dentro de un conducto nasal a una velocidad controlada en el que el dispositivo nasal está compuesto por (a) una pared que define el dispositivo dimensionada para insertarse y colocarse dentro de un conducto nasal, estando hecha la pared de un material microporoso aceptable nasal, (b) un depósito rodeado por la pared y compuesto por un portador sólido permeable al fármaco y que contiene el fármaco en una cantidad suficiente para que el dispositivo lo dosifique desde el dispositivo a una velocidad continua y controlada durante un período prolongado de tiempo, (c) un medio líquido permeable al paso del fármaco por difusión cargado en los microporos, y (d) en el que el dispositivo libera el fármaco cuando se encuentra en un entorno nasal pasando el fármaco desde el portador y a través del líquido... [Seguir leyendo]

1. Dispositivo para administrar una sustancia a un lugar dentro de un seno paranasal de un sujeto humano o animal, comprendiendo dicho dispositivo:

un elemento de administración de sustancia (12d, 12m) que es adecuado para insertarse en un seno paranasal mientras se encuentra en un estado colapsado y posteriormente expandible a una configuración expandida en la que permanece implantado en el seno paranasal, caracterizado porque dicho elemento de administración de sustancia es autoexpandible del estado colapsado a la configuración expandida, y porque dicho elemento de administración de sustancia comprende una pluralidad de soportes separados (42, 55) para entrar en contacto con las paredes anatómicas adyacentes cuando el elemento de administración de sustancia queda implantado en el seno paranasal en dicha configuración expandida.

2. Dispositivo según la reivindicación 1, en el que el elemento de administración de sustancia (12d) comprende un depósito (24) para la sustancia o un componente de la sustancia y una barrera (26) a través de la cual la sustancia saldrá del depósito durante el período de tiempo deseado.

3. Dispositivo según la reivindicación 2, en el que el depósito (12d) está seleccionado de entre una cavidad hueca, un material poroso, una esponja y una matriz.

4. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el elemento de administración de sustancia (12d, 12m) comprende un material seleccionado de entre: espumas de polímeros flexibles, espumas de polímeros biodegradables, espumas de polímeros no biodegradables, PLLA poroso, PLGA poroso, hidrogel poroso, alcoholes de polivinilo, espumas de silicona, politetrafluoroetileno, politetrafluoroetileno expandido, látex y nailon.

5. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente un aparato de cierre para evitar el reflujo de la sustancia desde el elemento de administración de sustancia (12d, 12m) .

6. Dispositivo según la reivindicación 5, en el que el aparato de cierre comprende un aparato seleccionado de entre: un orificio o material autosellante, una válvula; una válvula de retención; un aplicador para aplicar un adhesivo a un sitio de llenado para cerrar el sitio de llenado; un clip; una abrazadera y una ligadura.

7. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el elemento de administración de sustancia (12d, 12m) contiene una sustancia seleccionada de entre:

un agente de contraste para la formación de imágenes; un agente indicador de diagnóstico; un antibiótico; un antifúngico; un antiparasitario; un antimicrobiano; un esteroide; un vasoconstrictor; un inhibidor de leucotrienos; un inhibidor de IgE; un antiinflamatorio; un estabilizador de mastocitos; un antihistamínico; un imunomodulador; un inhibidor de la SYK quinasa; un agente quimioterapéutico; un agente antineoplásico; un mucolítico; un agente que reduce o cambia de otra manera la viscosidad del moco; y una sustancia que facilita la remodelación del tejido blando y/o hueso y/o cartílago.

8. Dispositivo según la reivindicación 7, en el que la sustancia comprende al menos un esteroide seleccionado de entre el grupo que consiste en: beclometasona, flunisolida, fluticasona, triamcinolona, mometasona, aclometasona, desonida, hidrocortisona, betametasona, clocortolona, desoximetasona, fluocinolona, flurandrenolida, prednicarbato; amcinonida, desoximetasona, diflorasona, fluocinolona, fluocinonida, halcinonida, clobetasol, betametasona reforzada, diflorasona, halobetasol, prednisona, dexametasona y metilprednisolona.

9. Dispositivo según la reivindicación 7, en el que la sustancia comprende al menos un antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste en: aciclovir, amantadina, aminoglucósidos, amikacina, gentamicina, tobramicina, amoxicilina, amoxicilina/ácido clavulánico, anfotericina B, ampicilina, ampicilina/sulbactam, atovacuona, azitromicina, cefazolina, cefepime, cefotaxima, cefotetan, cefpodoxima, ceftazidima, ceftizoxima, ceftriaxona, cefuroxima, cefuroxima axetil,

cefalexina, cloranfenicol, clotrimazol, ciprofloxacina, claritromicina, clindamicina, dapsona, dicloxacilina, doxiciclina, eritromicina, fluconazol, foscarnet, ganciclovir, atifloxacin, imipenem/cilastatina, isoniazida, itraconazol, ketoconazol, metronidazol, nafcilina, nistatina, penicilina, penicilina G, pentamidina, piperacilina/tazobactam, rifampicina, quinupristina-dalfopristina, ticarcilina/ácido clavulánico, trimetoprima/sulfametoxazol, valaciclovir, vancomicina, mafenida, sulfadiazina de plata, mupirocina, nistatina, triamcinolona/nistatina, clotrimazol/betametasona, clotrimazol, ketoconazol, butoconazol, miconazol, tioconazol, productos químicos similares a detergentes que alteran o neutralizan los microbios, nonoxinol-9, octoxinol-9, cloruro de benzalconio, menfegol y N-docasanol, productos químicos que bloquean la fijación de los microbios a las células diana, sustancias químicas que inhiben la entrada de agentes patógenos infecciosos a las células, polímeros sulfatados, polímeros sulfonados, carragenina, antirretrovirales, gel PMPA, anticuerpos, anticuerpos de origen natural u obtenidos por ingeniería genética que combaten los agentes patógenos, fitoanticuerpos, agentes que cambian el estado del tejido para hacerlo hostil a los microbios, agentes que modifican el pH de la mucosa, Buffer Gel, Acidform y microbios no patógenos que matan o inhiben el crecimiento de los microbios patógenos.

10. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el elemento de administración de sustancia (12d, 12m) es al menos parcialmente biodegradable.

11. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente un aparato para hacer salir la sustancia del elemento de administración de sustancia (12d, 12m) .

12. Dispositivo según la reivindicación 11, en el que el aparato para hacer salir la sustancia está seleccionado del grupo que consiste en: una bomba osmótica, una bomba mecánica, una bomba electromecánica, un mecanismo de bombeo basado en nanotecnología y un dispositivo eléctrico que emite una corriente para activar el transporte.

13. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente un catéter portador (16) en el que dicho elemento implantable de administración de sustancia (12d, 12m) está dispuesto sobre

o dentro de dicho catéter portador (16) .

14. Dispositivo según la reivindicación 13, en el que dicho catéter portador tiene un lumen, dicho elemento implantable de administración de sustancia está dispuesto en dicho lumen, y un elemento alargado (18) está dispuesto en dicho lumen para empujar el elemento implantable de administración de sustancia (12d, 12m) fuera de un extremo distal del catéter portador (16) .