Dispositivo, método y uso para la formación de partículas pequeñas.

Un dispositivo para la formación de partículas pequeñas de una cierta sustancia,

incluyendo el dispositivo:

- unos primeros medios de entrada (4) par 5 a una disolución o una suspensión que contiene la sustancia,

- unos segundos medios de entrada (3) para un producto de atomización,

- medios de mezclado (12) para mezclar dicha disolución/suspensión y dicho producto de atomización,

- medios de salida (13) para las partículas, medios de salida (13) que están conectados con dichos medios demezclado (12),

- unos primeros medios de conducto (9, 10) de los primeros medios de entrada (4) a los medios de mezclado (12), y

- unos segundos medios de conducto (14, 11) de los segundos medios de entrada (3) a los medios de mezclado(12), medios de conducto primeros (9, 10) y segundos (14, 11) que se encuentran mutuamente en los medios demezclado (12) con un ángulo en el intervalo de 30° a 150°, preferiblemente en el intervalo de 45° a 135°, y lo máspreferiblemente de al menos 90°;

caracterizado porque el dispositivo incluye una primera pieza (1), que tiene una primera pared (7), y una segundapieza (2), que tiene una segunda pared (6), formando las paredes entre sí un espacio intermedio, estando formadosdichos medios de mezclado (12) por dicho espacio intermedio, y porque al menos una de dichas paredes (6, 7) esmovible de tal modo que la anchura de dicho espacio intermedio es ajustable.

Dispositivo, método y uso para la formación de partículas pequeñas

Campo de la invención La presente invención se refiere, en un primer aspecto, a un dispositivo para la formación de partículas pequeñas de una cierta substancia, siendo el dispositivo de un tipo que incluye unos primeros medios de entrada para una disolución o una suspensión que contiene la sustancia, unos segundos medios de entrada para un producto de atomización, medios de mezclado para mezclar dicha disolución y dicho producto de atomización, salida para las partículas, unos primeros medios de conducto de los primeros medios de entrada a los medios de mezclado, y unos segundos medios de conducto de los segundos medios de entrada a los medios de mezclado, en el cual los medios de conducto primeros y segundos se encuentran mutuamente en los medios de mezclado con un ángulo de al menos 30°.

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un método para la formación de tales partículas, incluyendo el método las etapas de suministrar un chorro de un producto de atomización a un área de mezclado, suministrar un chorro líquido de una disolución o suspensión que contiene la sustancia al área de mezclado y retirar el chorro de partículas del área de mezclado, siendo suministrados los chorros de producto de atomización y de líquido de tal modo que se encuentran mutuamente en el área de mezclado con un ángulo en el intervalo de 30° a 150°.

La disolución o suspensión con la sustancia es un sistema vehicular para la sustancia, y el producto de atomización funciona como un anti-solvente.

En aspectos adicionales la invención se refiere al uso del dispositivo inventado o del método inventado para producir 25 tales partículas.

En esta aplicación, partículas pequeñas significa partículas de un tamaño inferior a 10 !m, y en concreto inferior a 1 !m. Además, por tamaño de partícula de un lote de partículas (polvo) en esta aplicación se entiende el tamaño de una partícula promedio, esto es, una partícula tal que en el 50% en peso del polvo las partículas son más grandes y en el 50% en peso más pequeñas.

Antecedentes de la invención En los procesos de formación de partículas se han desarrollado métodos que utilizan fluidos supercríticos. Se pueden 35 distinguir tres tipos de estos métodos:

• Expansión rápida de disoluciones supercríticas (RESS) : Este proceso consiste en disolver el soluto en el fluido supercrítico y despresurizar rápidamente esta disolución a través de una boquilla adecuada, provocando una nucleación extremadamente rápida del compuesto en un material altamente disperso. Este proceso es atractivo debido a la ausencia de uso de disolvente orgánico, pero está restringido a compuestos con una solubilidad razonable en el fluido supercrítico.

• Precipitación gas-anti-solvente (GAS) , o fluido supercrítico anti-solvente: los procesos comprenden generalmente un

soluto disuelto en un disolvente convencional denominado sistema vehicular (soluto + disolvente) . El vehículo es extraído 45 por el fluido supercrítico por lo que la extracción y la formación de gotas ocurren simultáneamente.

• Modificación de GAS: ASES: este nombre se utiliza más bien cuando se esperan micro o nanopartículas. El proceso consiste en pulverizar una disolución del soluto en un disolvente orgánico en una vasija barrida por un fluido supercrítico SEDS (dispersión mejorada de disolución por fluido supercrítico) . Esta es una implementación específica de ASES y consiste en co-introducir el vehículo con un flujo de fluido supercrítico en una cámara de mezclado en la boquilla de pulverización.

En todos estos procesos es importante mantener el control de las condiciones de trabajo, especialmente de la presión. Poder eliminar fluctuaciones de presión es vital para obtener el tamaño de partícula y la distribución de tamaños 55 deseados, así como evitar la aglomeración.

Un fluido supercrítico puede ser definido como un fluido simultáneamente a su presión y temperatura críticas, o por encima de ellas. El uso de fluidos supercríticos y las propiedades de los mismos se describen, por ejemplo, en J. W. Tom y P. G. Debenedetti “Particle formation with supercritical fluids – A review”, J. Aeroso Sci 22 (50. 554- 584 (1991) ) . Tales fluidos son interesantes en la formación de partículas ya que su potencia de disolución de diferentes sustancias sufre grandes cambios como resultado de cambios en las características físicas del entorno, características que pueden ser controladas de modo relativamente fácil, tales como la presión. Esta propiedad hace que los fluidos supercríticos sean un medio altamente apreciado para tener una potencia de disolución controlable mediante cambios de presión y temperatura, lo que es particularmente útil en la extracción y atomización de distintas sustancias, tales como sustancias 65 utilizadas en farmacia. Además, los fluidos supercríticos son normalmente gases en condiciones ambiente, lo que elimina la etapa de evaporación necesaria en una extracción liquida convencional.

En el documento WO 95/01221, la boquilla está diseñada para co-introducir el vehículo y el fluido supercrítico en la vasija de formación de partículas. La boquilla tiene pasajes coaxiales para transportar el flujo del sistema vehicular y el flujo supercrítico. Los dos se mezclan en una cámara de formación de partículas que es cónica con un ángulo de conicidad

típicamente en el intervalo de 10º a 50°. Un aumento en el ángulo puede ser utilizado para aumentar la velocidad del fluido supercrítico introducido en la boquilla y por tanto la cantidad de contacto físico entre el fluido supercrítico y el sistema vehicular. El control de parámetros tales como el tamaño y la forma del producto resultante dependerá de variables que incluyen los caudales del fluido supercrítico y/o del sistema vehicular, la concentración de la sustancia en el sistema vehicular, la temperatura y presión dentro de la vasija de formación de partículas y el diámetro del orificio de la boquilla.

Una etapa adicional para intensificar el mezclado entre el sistema vehicular y el fluido supercrítico en una cámara de mezclado se describe en el documento WO 00/67892. En esta invención se introduce turbulencia en al menos uno del gas fluido o del sistema vehicular de modo que se cree un desorden controlado en el flujo de al menos uno del gas fluido o del sistema vehicular, con el fin de controlar la formación de partículas en la cámara de mezclado.

En otro documento de patente, WO 96/00610, el método es mejorado mediante la introducción de un segundo vehículo, que es tanto mezclable sustancialmente con el primer vehículo como soluble sustancialmente en el fluido supercrítico. El aparato correspondiente está dotado consecuentemente de al menos tres pasajes coaxiales. Estos pasajes terminan contiguamente o sustancialmente contiguamente entre sí en el extremo de salida de la boquilla, extremo que está en comunicación con una vasija de formación de partículas. En un modo de realización de la boquilla, la salida de al menos uno de los pasajes internos de la boquilla se sitúa a una distancia pequeña aguas arriba (en uso) de la salida de uno de sus pasajes circundantes. Esto permite que tenga lugar un nivel de mezclado dentro de la boquilla entre la disolución o suspensión, esto es, el primer sistema vehicular, y el segundo vehículo. Este premezclado de la disolución y del segundo vehículo no implica al fluido supercrítico. De hecho se cree que la elevada velocidad del fluido supercrítico que emerge del pasaje externo de la boquilla provoca que los fluidos de los pasajes internos se rompan en elementos fluidos. De estos elementos fluidos se extraen los vehículos por el fluido supercrítico, lo que da como resultado la formación de partículas del sólido anteriormente disuelto en el primer vehículo. La conicidad máxima útil del extremo cónico en este documento es aumentada asimismo hasta 60°.

Otra técnica para la precipitación de partículas utilizando anti-solventes supercríticos y próximos a la criticidad ha sido descrita posteriormente en el documento WO 97/31691. Este documento menciona el uso de boquillas especializadas para crear un pulverizado extremadamente fino de gotas de las dispersiones fluidas. El método implica pasar la dispersión de fluido a través de un primer pasaje y una primera salida de pasaje al interior de una zona de precipitación,

que contiene un anti-solvente en estado supercrítico o cerca de la criticidad. Simultáneamente, una corriente de gas de activación es pasada a lo largo y a través de una segunda salida de pasaje próxima a... [Seguir leyendo]

1. Un dispositivo para la formación de partículas pequeñas de una cierta sustancia, incluyendo el dispositivo:

- unos primeros medios de entrada (4) para una disolución o una suspensión que contiene la sustancia,

- unos segundos medios de entrada (3) para un producto de atomización,

- medios de mezclado (12) para mezclar dicha disolución/suspensión y dicho producto de atomización,

- medios de salida (13) para las partículas, medios de salida (13) que están conectados con dichos medios de mezclado (12) ,

- unos primeros medios de conducto (9, 10) de los primeros medios de entrada (4) a los medios de mezclado (12) , y 15

- unos segundos medios de conducto (14, 11) de los segundos medios de entrada (3) a los medios de mezclado (12) , medios de conducto primeros (9, 10) y segundos (14, 11) que se encuentran mutuamente en los medios de mezclado (12) con un ángulo en el intervalo de 30° a 150°, preferiblemente en el intervalo de 45° a 135°, y lo más preferiblemente de al menos 90°;

caracterizado porque el dispositivo incluye una primera pieza (1) , que tiene una primera pared (7) , y una segunda pieza (2) , que tiene una segunda pared (6) , formando las paredes entre sí un espacio intermedio, estando formados dichos medios de mezclado (12) por dicho espacio intermedio, y porque al menos una de dichas paredes (6, 7) es movible de tal modo que la anchura de dicho espacio intermedio es ajustable.

2. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicha al menos una pared movible (7) es movible hacia y desde la otra pared (6) .

3. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque dicha pared movible (7) es empujada hacia la otra pared (6) mediante medios de empuje.

4. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque dichos medios de empuje son un resorte mecánico.

5. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque dichos primeros (4) y segundos (3) medios de entrada se extienden a través de la primera pieza (1) y los primeros medios de entrada (4) y los primeros medios de conducto (9, 10) se extienden a través de dicha segunda pieza (2) .

6. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque dicho espacio intermedio constituye los segundos medios de conducto (14, 11) , los medios de mezclado (12) y los medios de salida (13) .

7. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque los segundos medios de entrada (3) incluyen una porción alargada recta, cuyo centro define el eje central del dispositivo, y porque dichos

segundos medios de conducto (14, 11) incluyen una sección terminal (11) conectada con los medios de mezclado (12) , formando la sección terminal un ángulo de al menos 30° con respecto a los extremos del dispositivo, preferiblemente de al menos 45°, y lo más preferiblemente de aproximadamente 90°.

8. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque dicha sección terminal (11) está definida al menos parcialmente por dichas paredes primera y segunda (7, 8) .

9. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque dichas paredes (7, 6) son paredes planas.

10. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7-9, caracterizado porque dicha sección 55 terminal (11) tiene una extensión angular de 360° alrededor de dicho eje.

11. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7-10, caracterizado porque dichos primeros medios de conducto (9, 10) tienen una porción terminal (10) conectada con dichos medios de mezclado (12) , extendiéndose dicha porción terminal (10) en una dirección de la cual el componente principal es axial.

12. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7-11, caracterizado porque la dirección de dicha sección terminal (11) es sustancialmente radial, y la dirección de dicha porción terminal (10) es sustancialmente axial.

13. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 11 o 12, caracterizado porque dicha porción terminal (10) está constituida por una ranura alargada.

14. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque dicha ranura alargada forma un bucle cerrado, preferiblemente un bucle circular.

15. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11-14, caracterizado porque dicha porción terminal (10) acaba en una de dichas paredes (6) .

16. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque dichos medios de salida (13) están alineados con dichos segundos medios de conducto (14, 11) .

17. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizado porque los medios de entrada primeros (4) y segundos (3) son coaxiales, rodeando los segundos medios de entrada (3) a los primeros medios de entrada (4) .

18. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado porque dichos segundos medios de conducto (14, 11) incluyen una cámara (14) en la cual acaban los segundos medios de entrada (3)

19. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, caracterizado porque dichos segundos medios de entrada (3) están adaptados para un producto de atomización gaseoso.

20. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, caracterizado porque dichos segundos medios de entrada (3) están adaptados para un producto de atomización líquido.

21. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizado porque dichos segundos 25 medios de entrada (3) están adaptados para un producto de atomización en estado supercrítico.

22. Un método para la formación de partículas pequeñas de una cierta sustancia, incluyendo el método proporcionar un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1 y con la ayuda de dicho dispositivo realizar las etapas de:

- suministrar un chorro de un producto de atomización a un área de mezclado,

- suministrar un chorro líquido de una disolución o suspensión que contiene la sustancia al área de mezclado, y

- retirar un chorro de dichas partículas del área de mezclado;

siendo suministrado el chorro del producto de atomización y el chorro líquido de tal modo que se encuentran mutuamente en el área de mezclado en un ángulo en el intervalo de 30° a 150°, preferiblemente en el intervalo de 45° a 135°, caracterizado porque dichos chorros son suministrados a un área de mezclado formada por un espacio intermedio situado entre una primera pared en una primera pieza de un dispositivo y una segunda pared de una segunda pieza del dispositivo, y porque la anchura de dicho espacio intermedio es ajustable.

23. Un método de acuerdo con la reivindicación 22, caracterizado porque el chorro del producto de atomización es un chorro gaseoso.

24. Un método de acuerdo con la reivindicación 22, caracterizado porque el chorro del producto de atomización es un chorro líquido.

25. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicacione.

2. 22, caracterizado porque el chorro del producto de atomización es un medio en estado supercrítico.

26. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicacione.

2. 25, caracterizado porque dicho ángulo es de, aproximadamente, 90°.

27. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicacione.

2. 26, caracterizado porque el chorro del producto

de atomización es suministrado y el chorro de partículas es retirado de tal modo que estos chorros están sustancialmente alineados.

28. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicacione.

2. 27, caracterizado porque el producto de atomización es suministrado a una cavidad desde la cual se crea dicho chorro gaseoso.

29. Un método de acuerdo con la reivindicación 28, caracterizado porque se crea un chorro del producto de atomización de 360°.

30. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicacione.

2. 29, caracterizado porque el chorro de la 65 disolución/suspensión se crea para formar un chorro alargado.

31. Un método de acuerdo con la reivindicación 30, caracterizado porque el chorro de la disolución/suspensión se crea para formar un bucle cerrado, preferiblemente un bucle circular.

32. Uso del método de acuerdo con cualquiera de las reivindicacione.

2. 32 para formar partículas de un tamaño en 5 el intervalo de 0, 05-10 !m, preferiblemente en el intervalo de 0, 05-1 !m.

33. Uso del método de acuerdo con cualquiera de las reivindicacione.

2. 32 para formar partículas de una sustancia farmacéutica.

34. Uso del dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para formar partículas de un tamaño en el intervalo de 0, 05-10 !m, preferiblemente en el intervalo de 0, 05-1 !m.

35. Uso del dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para formar partículas de una sustancia farmacéutica.