Composiciones de macrólidos que tienen unas mejoradas características de sabor y estabilidad.

Composición farmacéutica acuosa líquida para su administración en forma de un aerosol al tracto respiratorio,

a lanariz o a la región orofaríngea, que comprende (i) un macrólido que tiene un mal sabor y una escasa estabilidadquímica en una solución acuosa (ii) por lo menos una sal seleccionada entre el conjunto que se compone degluconato de sodio, aspartato de sodio, acetato de sodio, lactato de sodio, succinato de sodio, maleato de sodio,gluconato de magnesio, aspartato de magnesio, citrato de magnesio, acetato de magnesio, lactato de magnesio,succinato de magnesio y maleato de magnesio; o de mezclas de los mismos y (iii) un agente enmascarador delsabor que es diferente de dicha sal; en donde

(a) la concentración de dicho macrólido en la composición está situada en el intervalo de desdeaproximadamente 0,25 % en peso hasta aproximadamente 15 % en peso;

(b) la relación molar de dicho macrólido a dicha sal está situada en el intervalo de desde aproximadamente1 : 0,5 hasta aproximadamente 1 : 100;

(c) el pH de la composición está situado en el intervalo de desde aproximadamente 3 hasta 9; y

(d) la osmolalidad de la composición está situada en el intervalo de desde aproximadamente 150 mOsmol/kghasta aproximadamente 1.500 mOsmol/kg.

Composiciones de macrólidos que tienen unas mejoradas características de sabor y estabilidad

CAMPO DEL INVENTO

El invento se refiere a unas composiciones farmacéuticas acuosas líquidas para su administración como un aerosol, que comprenden un componente antibiótico macrólido, y que son útiles para aplicación por vía pulmonar nasal o tópica. Las composiciones son especialmente útiles para la prevención o el tratamiento de unas enfermedades que afectan a las vías respiratorias, tal como a los pulmones, a los bronquios y a las cavidades senonasales, o para el tratamiento de infecciones de la región orofaríngea o de la nariz. El invento se refiere también a unas composiciones farmacéuticas sólidas destinadas a preparar unas soluciones acuosas destinadas a su nebulización como aerosoles respirables.

ANTECEDENTES DEL INVENTO

Muchas enfermedades son causadas por unas inflamaciones de origen bacteriano que pueden ser tratadas con antibióticos. Los macrólidos pertenecen a una clase de antibióticos con un uso ampliamente propagado para una aplicación por las vías local, tópica y sistémica. Desde un punto de vista químico, ellos son unas moléculas cíclicas que se componen de un anillo de lactona y de unos enlaces glicosídicos con azúcares o aminoazúcares. Los macrólidos difieren entre ellos debido a un tamaño diferente del anillo de lactona que se puede componer de 14, 15

o 16 átomos de C, y/o debido a una diferente naturaleza del azúcar, que en la mayor parte de los casos es cladinosa o desosamina. La mayor parte de los macrólidos tienen un sabor muy malo y amargo, una escasa estabilidad acuosa y una escasa biodisponibilidad por vía oral (alrededor de 10 -40 %) que, adicionalmente, es variable en alto grado. En muchos casos se producen unos efectos gastrointestinales colaterales indeseados después de una administración por vía oral. Por otro lado, los macrólidos más nuevos, tales como la azitromicina, ofrecen algunas características terapéuticas interesantes tales como un más amplio espectro antibiótico combinado con un efecto antiinflamatorio e inmunomodulador, una buena tolerabilidad local y una protección de los tejidos. Por lo tanto, una administración por vía tópica podría ofrecer ventajas, con la condición de que se pudiera superar el mal sabor y la escasa estabilidad de los sistemas acuosos.

El suministro de compuestos terapéuticos a la piel, a las orejas o a los ojos es una opción corriente y simple para unos fármacos dianas en el sitio en donde se necesitan estos fármacos y para superar los efectos colaterales sistémicos indeseados. También sería deseable suministrar unos fármacos a los tractos respiratorios superior e inferior, pero esto requiere unos sofisticados sistemas de suministro de fármacos.

En general, las sustancias de fármacos se pueden suministrar al sistema respiratorio como unos polvos secos aerosolizados o unos líquidos, representando los líquidos ya sea unas soluciones o unas dispersiones, tales como unas suspensiones de fármacos. Se han desarrollado diversos dispositivos para convertir una composición líquida o sólida en un aerosol y para hacer posible una inhalación. Uno de los requisitos más importantes para cualquiera de dichos dispositivos consiste en que éstos han de ser capaces de conseguir un tamaño de partículas del aerosol que permita la deposición en el sitio diana, es decir en el sitio designado de acción o de absorción. Dependiendo de si el fármaco debería ser suministrado a la nariz, a las cavidades paranasales, a la zona orofaríngea, a los bronquios o a los pulmones profundos, el tamaño óptimo de las gotitas o partículas para las formulaciones típicas puede variar en sentido descendente desde aproximadamente 10 μm hasta por debajo de 1 μm; unas partículas de mayor tamaño pueden ser útiles si su densidad es muy baja.

Los inhaladores de dosis medidas (MDis, acrónimo de Metered Dose Inhalers) suministran una dosis medida del fármaco en la forma de una solución o suspensión de pequeñas partículas líquidas o sólidas, que es dispensada a partir del inhalador por un agente propulsor puesto bajo presión. Dichos inhaladores son colocados dentro de la nariz o de la boca y activados para liberar un fármaco. Para una composición pulmonar confiable, esto requiere un cierto grado de coordinación y se conoce que es altamente variable. Unos espaciadores, o dispositivos de espaciamiento, que están disponibles para su uso con algunos inhaladores de aerosoles, prolongan el espacio existente entre el inhalador y la boca. Esto reduce la velocidad con la que el aerosol se desplaza hasta la parte trasera de la boca, dejando más tiempo para que el agente propulsor se evapore y reduciendo de esta manera el impacto del agente propulsor sobre la parte trasera de la boca, que puede causar irritaciones, y permitiendo que sea inhalada una proporción más alta de las partículas del fármaco. Se necesita también coordinar la maniobra de inhalación con una activación del inhalador. Los inhaladores activados por la respiración suministran el fármaco, en la forma de un aerosol o de un polvo seco, solamente cuando el usuario coloca su boca sobre la salida y lo respira hacia dentro. Esto evita la necesidad de coordinar la maniobra de inhalación con una depresión del dispensador. La dosis de fármaco será todavía medida o dosificada y no es dependiente de la magnitud de la respiración realizada. Sin embargo, unos inhaladores de dosis medidas en combinación con unos espaciadores pueden suministrar solamente unas pequeñas cantidades de un fármaco, situadas en el intervalo de aproximadamente 0, 02 - 1 mg/ bocanada.

Los inhaladores de polvos secos (DPIs = acrónimo de Dr y Powder Inhalers) , por otro lado, son cargados con unas porciones de la sustancia del fármaco en forma de una formulación de polvo. Las dosis unitarias pueden ser acomodadas dentro de unas pequeñas cápsulas, tal como por ejemplo en los dispositivos comercialmente disponibles que se conocen como “Spin-haler” y “Rotahaler". Después de una activación de estos inhaladores, la cápsula es perforada. Realizando subsiguientemente una respiración, se genera una corriente turbulenta de aire, que dispersa al polvo dentro de la corriente de aire de manera tal que éste pueda ser inhalado. Otro dispositivo conocido como “Discus” o “Accuhaler” está equipado con una lámina de envase blister que contiene unas dosis medidas de la formulación de polvo; otros dispositivos pueden usar un depósito de material a granel y un sistema integrado de dosificación tal como el “Turbuhaler”. Típicamente, los DPIs son unos sistemas de suministro de bolos, lo que significa que una dosis definida es medida y suministrada después de una respiración profunda. El fármaco es dispersado en la mayor parte de los casos en un vehículo tal como lactosa y la dosis suministrada por una única impulsión está situada típicamente en un intervalo de aproximadamente 0, 01 - 1 mg, mientras que el peso total de polvo por cada impulsión puede variar entre aproximadamente 5 y 20 mg.

En la mayor parte de los casos, el patrón de distribución de las gotitas o partículas de los MDIs, DPIs y muchos sistemas nebulizadores es amplio y se compone de unas partículas desde muy pequeñas hasta muy grandes, caracterizadas por una amplia desviación típica geométrica (GSD, acrónimo de Geometric Standard Deviation) más grande que aproximadamente 2. Unas partículas o gotitas grandes pueden causar una deposición orofaríngea indeseada y unas partículas o gotitas más pequeñas que aproximadamente 3 μm tienen una alta probabilidad de ser absorbidas por vía sistémica o exhaladas.

Las soluciones y suspensiones acuosas, es decir basadas en agua, son usualmente inhaladas con unos nebulizadores. Diversos tipos de nebulizadores están disponibles comercialmente o se están desarrollando actualmente. Un tipo tradicional es el nebulizador de chorros, que todavía se está usando extensamente. Más recientemente, se desarrollaron unos nebulizadores de tipo ultrasónico y de membrana vibrante. Al contrario que los MDIs y DPIs, los nebulizadores son unos sistemas sin bolos, puesto que el fármaco es administrado durante unos ciclos regulares de respiración, que pueden durar hasta 30 min, dependiendo del volumen y del tipo del nebulizador que se use. Por lo tanto, estos sistemas son capaces de suministrar unos fármacos en unas dosis muy bajas y muy altas al realizarse una respiración espontánea y ofrecen por lo tanto algunas ventajas con respecto a los MDIs y DPIs, particularmente cuando unos fármacos en unas dosis > 1 mg deben ser suministrados dentro del tracto respiratorio.

Mientras que las terapias de inhalación tradicionales... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica acuosa líquida para su administración en forma de un aerosol al tracto respiratorio, a la nariz o a la región orofaríngea, que comprende (i) un macrólido que tiene un mal sabor y una escasa estabilidad química en una solución acuosa (ii) por lo menos una sal seleccionada entre el conjunto que se compone de gluconato de sodio, aspartato de sodio, acetato de sodio, lactato de sodio, succinato de sodio, maleato de sodio, gluconato de magnesio, aspartato de magnesio, citrato de magnesio, acetato de magnesio, lactato de magnesio, succinato de magnesio y maleato de magnesio; o de mezclas de los mismos y (iii) un agente enmascarador del sabor que es diferente de dicha sal; en donde

(a) la concentración de dicho macrólido en la composición está situada en el intervalo de desde aproximadamente 0, 25 % en peso hasta aproximadamente 15 % en peso;

(b) la relación molar de dicho macrólido a dicha sal está situada en el intervalo de desde aproximadamente

: 0, 5 hasta aproximadamente 1 : 100;

(c) el pH de la composición está situado en el intervalo de desde aproximadamente 3 hasta 9; y

(d) la osmolalidad de la composición está situada en el intervalo de desde aproximadamente 150 mOsmol/kg hasta aproximadamente 1.500 mOsmol/kg.

2. La composición de la reivindicación 1, que tiene una estabilidad tal que la concentración del macrólido después de un almacenamiento durante tres años a 4ºC hasta 8ºC es de por lo menos un 90 % de la concentración inicial.

3. La composición de la reivindicación 1 ó 2, en la que el macrólido es azitromicina o claritromicina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, en la que la sal se selecciona entre el conjunto que se compone de gluconato de sodio, gluconato de magnesio, citrato de magnesio, succinato de sodio, maleato de sodio, succinato de magnesio y maleato de magnesio.

5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, en la que la relación molar de dicho macrólido a dicha sal está situada en el intervalo de desde 1 : 1 hasta 1 : 10.

6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, en la que el agente enmascarador del sabor se selecciona entre el conjunto que se compone de edulcorantes, azúcares y alcoholes de azúcares.

7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, en la que el agente enmascarador del sabor se selecciona entre el conjunto que se compone de sacarina, sacarina sódica, aspartamo, ciclamato, sucralosa, acesulfamo, acesulfamo potásico, neotame, taumatina, neohesperidina, dihidrocalcona de neohesperidina, sacarosa, trehalosa, lactosa, fructosa, xilitol, manitol, sorbitol, isomaltol, L-arginina, L-lisina, ácido cítrico, ácido láctico, cineol, mirtol y levomentol.

8. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 7, que comprende otra sustancia de fármaco adicional, seleccionada entre el conjunto que se compone de quinolonas, aminoglicósidos, antibióticos peptídicos, monobactamos, cefalosporinas, agentes antifúngicos, inmunomoduladores, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, esteroides y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

9. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8, en la que la composición está exenta de ciclodextrinas.

10. Un método de generar un aerosol, comprendiendo dicho método:

(a) proporcionar una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 9;

(b) proporcionar un aparato generador de aerosoles capaz de aerosolizar a la composición; y

(c) hacer funcionar dicho aparato generador de aerosoles con el fin de aerosolizar a la composición.

11. El método de la reivindicación 10, en el que el aparato generador de aerosoles es un nebulizador del tipo de membrana vibrante y/o de membrana vibrante perforada.

12. El método de la reivindicación 11, en el que el que el nebulizador está adaptado para la administración por vía nasal o senonasal y es hecho funcionar en una modalidad continua, intensificada por la respiración, disparada por la respiración o pulsante.

13. El método de la reivindicación 10, en el que la composición contiene un excipiente polimérico con propiedades

bioadhesivas, exhibe una viscosidad dinámica de desde aproximadamente 1 mPa·s hasta aproximadamente 10 mPa·s y una osmolalidad de aproximadamente 200 mOsmol/kg hasta aproximadamente 600 mOsmol/kg y el aerosol tiene un diámetro mediano de masa de gotitas de más que aproximadamente 9 μm.

14. El uso de la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 9 para la producción de un medicamento destinado a la profilaxia o al tratamiento de unas enfermedades o condiciones de los tractos 10 respiratorios superior o inferior, o de unas infecciones o de una inflamación de la nariz o de la región orofaríngea.

15. Una composición farmacéutica sólida para preparar una composición líquida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 9, cuya composición sólida comprende (i) un macrólido que tiene un mal sabor y una escasa estabilidad química en una solución acuosa; (ii) por lo menos una sal seleccionada entre el conjunto que se compone de gluconato de sodio, aspartato de sodio, acetato de sodio, lactato de sodio, succinato de sodio, maleato de sodio, gluconato de magnesio, aspartato de magnesio, citrato de magnesio, acetato de magnesio, lactato de magnesio, succinato de magnesio y maleato de magnesio; y (iii) un agente enmascarador del sabor que es diferente de dicha sal.