Composiciones de geles tópicos.

Una composición de gel alcohólico dermatológicamente aceptable que comprende

(a) al menos un disolvente alcohólico en una cantidad total de disolvente del 10% al 90%,

(b) uno o más AINE seleccionados entre una sal de ibuprofeno, ácido libre de ibuprofeno y sus ésteres en unacantidad total del 0,001% al 25%,

(c) un espesante polimérico en una cantidad del 0,05% al 5%,

(d) agua en una cantidad del 0 al 20%, y

(e) uno o más agentes queratolíticos que incluyen, en una cantidad total del 0,015% al 25%, uno o másagentes queratolíticos seleccionados entre ácidos a- y b-hidroxílicos y ácidos b-cetocarboxílicos, siendo laviscosidad de la composición de 2.000 mPa.s a 200.000 mPa.s.

Composiciones de geles tópicos Remisión a solicitud relacionada Esta solicitud reivindica prioridad a la solicitud de patente provisional de Estados Unidos Nº 60/658.084, presentada el 3 de marzo de 2005; la solicitud de patente provisional de Estados Unidos Nº 60/681.102, presentada el 13 de mayo de 2005; y la solicitud de patente provisional de Estados Unidos Nº 60/690.201, presentada el 14 de junio de 2005.

Campo técnico

La invención se refiere a composiciones que se pueden utilizar para el tratamiento del dolor como resultado de la estimulación local de nociceptores de la piel, los huesos, las articulaciones, y los músculos y en trastornos cutáneos en los que la inflamación es un componente de la patogénesis. Un ejemplo de dicho trastorno inflamatorio de la piel es la pseudofoliculitis de la barba.

Campo de la invención La patogénesis de una amplia variedad de trastornos cutáneos implica un proceso inflamatorio. Con frecuencia, dichos trastornos suponen que las células inflamatorias (por ejemplo, neutrófilos polimorfonucleares y linfocitos) se infiltran en la piel sin una etiología infecciosa manifiesta o conocida. Los síntomas de las afecciones inflamatorias de la piel por lo general incluyen eritema (enrojecimiento) , edema (hinchazón) , dolor, prurito, incremento de la temperatura superficial y pérdida de su función.

Aunque se han desarrollado una amplia variedad de tratamientos para las afecciones inflamatorias de la piel, ninguno es completamente eficaz o está exento de efectos secundarios adversos. Los tratamientos para diferentes afecciones inflamatorias de la piel por lo general incluyen tratamientos con esteroides tópicos u orales (por ejemplo, para diversos tipos de eccema, acné, y eritema multiforme) ; luz ultravioleta (por ejemplo, para eccema numular y micosis fungoide) ; antibióticos, y otros tratamientos antiinflamatorios.

Los corticoesteroides tienen la mayor importancia para el tratamiento de trastornos inflamatorios de la piel. Los corticoides suaves a medianamente potentes (por ejemplo, derivados no fluorados de la hidrocortisona) se emplean principalmente para el tratamiento de trastornos inflamatorios, alérgicos y pruríticos de la piel. Aunque el tratamiento a corto plazo (unos pocos días o semanas) con esteroides orales es relativamente seguro, el tratamiento a largo plazo (más de 3 meses) puede provocar efectos secundarios no deseables que incluyen el síndrome de Cushing, adelgazamiento de la piel, y una mayor susceptibilidad a infecciones. Además, las mejoras se pueden demorar, tal como con los diversos tratamientos para el acné, que duran varios meses.

También hay una variedad de agentes utilizados habitualmente en la práctica médica que son no narcóticos y no esteroideos, pero que sin embargo se pueden utilizar para combatir tanto la inflamación como el dolor. Estos son los salicilatos y también agentes que con frecuencia se denominan fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) .

Ahora hay disponible una variedad de fármacos más modernos. A pesar de que las estructuras químicas de estos agentes más modernos varían mucho, una característica estructural común de muchos de estos compuestos es la presencia de un grupo ácido carboxílico (COOH) . Por ejemplo, un grupo de AINE consiste en derivados del ácido propiónico (los denominados "profenos", por ejemplo, ibuprofeno) , y otro grupo de AINE consiste en derivados del ácido acético (por ejemplo, indometacina) .

Los AINE pueden provocar úlceras gástricas y sangrado con su utilización oral a largo plazo. Un objetivo de la administración tópica de AINE es suministrar niveles terapéuticamente eficaces del fármaco en la diana local (por ejemplo, nociceptores y células inflamatorias de la piel) al tiempo que se evita el paso por el estómago y se evita la administración sistémica.

Desafortunadamente, los AINE con frecuencia no son bien absorbidos cuando se administran por vía tópica. Aquellas formulaciones tópicas que proporcionan cierta absorción a través de la piel pueden producir una administración sistémica sustancial y con frecuencia no consiguen proporcionar niveles terapéuticos sobre la piel.

Además, la inflamación y el dolor agudos con frecuencia se tratan mediante la administración por vía tópica de un contrairritante. En este aspecto, un agente ampliamente utilizado es el salicilato de metilo, que con frecuencia se aplica a la piel en forma de crema o pomada y que provoca un efecto calmante ligeramente analgésico. No obstante, el salicilato de metilo adolece de la desventaja de que presenta un olor, que en ciertas circunstancias, y para ciertos individuos, puede ser considerado desagradable.

La patente de Estados Unidos 4.185.100, titulada "Topical Anti-Inflammator y Drug Therapy", describe un procedimiento de tratamiento tópico de una afección inflamatoria de la piel que comprende la aplicación en la zona afectada de un agente antiinflamatorio no esteroideo y simultáneamente un corticoesteroide antiinflamatorio activo por vía tópica. Estos agentes se aplican en un vehículo tópico dermatológicamente aceptable seleccionado del grupo

constituido por cremas, geles, pomadas, polvos, aerosoles y soluciones adecuadas para la administración por vía tópica.

Kyuki y col., "Anti-Inflammator y Effect of Diclofenac-Sodium Ointment (Cream) in Topical Application, " Japan J. Pharmacol. 33, 121-132 (1983) , describe el efecto antiinflamatorio de un diclofenac sódico. Las pomadas se prepararon con tres tipos de bases: bases lipófilas, en emulsión (crema) y gel y sus efectos antiinflamatorios se compararon. De acuerdo con lo informado por Kyuki y col., la base en crema tiene el efecto más potente.

La solicitud de patente EP publicada EP 0151953, titulada "Topical Drug Release System, " describe en las páginas 10-11 un sistema de gel de ibuprofeno CARBOPOL® que contiene ibuprofeno, propilenglicol, agua, CARBOPOL® 940 (polímero del ácido poliacrílico) y diisopropanolamina, como ejemplo ilustrativo de una composición farmacéutica para la absorción percutánea mediante aplicación tópica preparada en dos fases líquidas que contienen fármacos, que se deben mezclar juntas in situ justo antes de su utilización para formar un gel supersaturado que contiene los fármacos. La solicitud EPO desvela un sistema de gel no alcohólico para la administración de ibuprofeno por vía tópica.

La patente de Estados Unidos 5.093.133, titulada "Method for Percutaneous Deliver y of Ibuprofen Using Hydroalcoholic Gel", describe un gel hidroalcohólico que comprende ibuprofeno, una hidroxipropil celulosa o un polímero del ácido poliacrílico, siendo el propilenglicol un principio opcional, pero preferido. La patente además enseña la conveniencia de añadir un agente alcalinizante a la formulación para incrementar la absorción percutánea, la conveniencia de agua, y la utilización del enantiómero S.

La patente de Estados Unidos 4.533.546, titulada "Anti-Inflammator y Analgesic Gelled Ointments", de Kishi y col., desvela geles hidroalcohólicos que contienen AINE (por ejemplo, ibuprofeno) que tienen un pH en el intervalo de 7, 0 a 9, 0. La pomada en gel comprende un compuesto antiinflamatorio del ácido fenilacético, un polímero de carboxivinilo, una amina orgánica soluble en agua (por ejemplo, trietanolamina) , y agua en la que la cantidad de amina orgánica es tal que la pomada en gel tiene un pH en el intervalo de 7, 0 a 9, 0, y preferentemente de 7, 3 a 7, 8.

Los geles tópicos que contienen ibuprofeno se han descrito en la patente de Estados Unidos 6.277.362, Ita, concedida el 21 de agosto de 2001, para el tratamiento de pseudofoliculitis de la barba (PFB) . La pseudofoliculitis de la barba un trastorno cutáneo que afecta principalmente a sujetos de pelos rizados que se afeitan. Un cabello rizado tiende a crecer curvándose hacia atrás en dirección a la piel. Durante el transcurso de un solo día de crecimiento, la punta del tallo del cabello se puede volver hacia la piel, presionándola. Puesto que la hojilla deja un borde cortado y afilado en la punta del cabello, el cabello puede penetrar la piel y continuar creciendo hacia el interior.

La epidermis (es decir, la capa más externa de la piel) contiene queratinocitos. En respuesta a la penetración (por ejemplo, debida a un cabello) , los queratinocitos y otras células residentes de origen no hematopoyético producen diversas citocinas que estimulan la migración de linfocitos T y la expresión de moléculas de adhesión. Como consecuencia, las células inflamatorias (por ejemplo, neutrófilos polimorfonucleares y linfocitos) se infiltran en la piel (procedentes de la dermis) , produciendo una protuberancia inflamada en la zona.

La PFB generalizada... [Seguir leyendo]

1. Una composición de gel alcohólico dermatológicamente aceptable que comprende (a) al menos un disolvente alcohólico en una cantidad total de disolvente del 10% al 90%,

(b) uno o más AINE seleccionados entre una sal de ibuprofeno, ácido libre de ibuprofeno y sus ésteres en una 5 cantidad total del 0, 001% al 25%,

(c) un espesante polimérico en una cantidad del 0, 05% al 5%,

(d) agua en una cantidad del 0 al 20%, y

(e) uno o más agentes queratolíticos que incluyen, en una cantidad total del 0, 015% al 25%, uno o más

agentes queratolíticos seleccionados entre ácidos α- y β-hidroxílicos y ácidos β-cetocarboxílicos, siendo la 10 viscosidad de la composición de 2.000 mPa.s a 200.000 mPa.s.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que el agente queratolítico incluye ácido salicílico.

3. La composición de la reivindicación 1, en la que el AINE está sustancialmente disuelto en al menos un disolvente alcohólico y no conteniendo la composición agente alcalinizante en una cantidad superior a la necesaria para incrementar el pH de la composición en 2 unidades de pH aproximadamente y además teniendo la composición una

viscosidad de 2.000 a 50.000 mPa.s.

4. La composición de la reivindicación 1 o 2 en la que el pH está entre 3, 0 y 6, 5.

5. La composición de la reivindicación 1 que adicionalmente comprende del 0% a menos del 24% de agua y uno o más disolventes alcohólicos en una cantidad del 40% al 80%.