Composición farmacéutica que contiene furoato de mometasona.

Composición farmacéutica aplicable sobre la piel, que contiene:

a) de 0,01 % - 0,2 % (p/p) de furoato de mometasona,

b) de 10 % - 90 % (p/p) de agua, y

c) una combinación de

i) por lo menos un alcohol aromático; y

ii) por lo menos un disolvente, escogido entre:

un primer conjunto, al que pertenecen unos alcoholes grasos alcoxilados con unas longitudes de lascadenas de C8 - C22, y unos ácidos grasos alcoxilados y no alcoxilados con unas longitudes de lascadenas de C8 - C22, y unos ésteres de ácidos carboxílicos alcoxilados y no alcoxilados con unos ácidoscarboxílicos que tienen unas longitudes de las cadenas de C6 - C22; y

iii) hexilenglicol;

así como

d) eventualmente otras sustancias aditivas.

Composición farmacéutica que contiene furoato de mometasona.

El invento se refiere a una composición farmacéutica, que contiene furoato de mometasona.

EL furoato de mometasona es un esteroide antiinflamatorio, descrito en el documento de patente europea EP 0057401, con el nombre químico 17- (2'-furoato) de 9a, 21-dicloro-16a-metil-1, 4-pregnadien-11β, 17a-diol-3, 20diona.

El furoato de mometasona pertenece a la clase de los corticosteroides tópicos sintéticos, que pueden pasar a emplearse en el caso del tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel.

En el mercado unos productos que contienen mometasona para el tratamiento de la piel, son obtenibles p.ej. en 15 forma de una pomada, una crema grasa y una solución.

Unos típicos sectores de uso del furoato de mometasona son unas enfermedades inflamatorias de la piel, tales como p.ej. el tratamiento de la psoriasis así como de diversas formas de eczemas tales como, por ejemplo, el eczema alérgico por contacto, el eczema crónico de las manos o el eczema atópico.

Unas composiciones tópicas con furoato de mometasona para el tratamiento de inflamaciones se divulgan p.ej. en el documento EP 0262681 y en el documento de solicitud de patente internacional WO2004/105686.

Los corticosteroides son, por regla general, unas sustancias lipófilas y, por consiguiente, con frecuencia difícilmente solubles en un entorno acuoso, lo que dificulta la formulación de unos productos, que contienen tales sustancias. El furoato de mometasona p.ej. no es soluble en agua, tiene una débil solubilidad en octanol y es soluble de un modo restringido en alcohol etílico. Un disolvente adecuado para el furoato de mometasona es p.ej. el propilenglicol, que también se emplea en las composiciones conocidas a partir del documento WO2004/105686. Sin embargo, también en presencia de unos disolventes adecuados empleados hasta ahora precipita el furoato de mometasona, cuando la proporción de agua sobrepasa un determinado valor.

Si se llega a la cristalización de la sustancia desde la forma disuelta, entonces esto puede traer consigo una restricción de la actividad.

Hoy en día, unas formulaciones con furoato de mometasona con una proporción elevada de agua, en las que la sustancia activa se presenta en estado disuelto, sólo son posibles exclusivamente mediante el empleo de unas concentraciones más altas de alcoholes alifáticos monovalentes de cadena corta, tales como p.ej. un producto obtenible en el comercio bajo el nombre de solución Ecural®, que contiene 2-propanol. Los alcoholes monovalentes son desventajosos para la terapia de enfermedades de la piel, puesto que el uso en una piel inflamada y dañada conduce frecuentemente a una quemazón como efecto secundario. Esto conduce, por su parte, a una restringida compliancia (distensibilidad) por los pacientes y, por consiguiente, a un éxito potencialmente reducido de la terapia.

Con el fin de evitar estos problemas, en la terapia se evitarán frecuentemente unos productos con mometasona sin alcoholes alifáticos monovalentes de cadena corta, que están disponibles. Éstos tienen, por regla general, sólo unos 45 pequeños contenidos de agua situados por debajo de 5 % (p/p = peso/peso) , lo que conduce a restricciones en el caso de las posibilidades de empleo de estas formulaciones. Así, p.ej. se dificulta el uso de estos productos en unas regiones, en las que se debe de evitar indispensablemente una oclusión. Además, entre otras cosas, el uso en la cabeza vellosa de un paciente es considerado como una carga o molestia debido a la subsiguiente limpieza difícil del cabello.

El documento de patente internacional WO-A-91/08733 divulga unas emulsiones del tipo de aceite en agua para la utilización en composiciones farmacéuticas en forma de una crema y/o loción, que junto a por lo menos una sustancia activa lipófila, tal como, por ejemplo, furoato de mometasona, contienen: a) N-metil-2-pirrolidona, con el fin de hacer posible el paso de la sustancia activa a través de la piel, b) una fase acuosa, que contiene agua y

propilenglicol, c) una fase oleosa, que contiene sebacato de dietilo o un aceite mineral, d) un sistema tensioactivo, e) una sustancia oclusiva y f) un agente conservante, estando situado el valor del pH de la base en un intervalo de 4 a 7.

Una misión del invento es la de poner a disposición unas composiciones farmacéuticas, en las que el furoato de 60 mometasona se presente disuelto también en presencia de unas proporciones elevadas de agua, y en las que no sean necesarios unos alcoholes alifáticos monovalentes de cadena corta para mantener en disolución a la sustancia activa.

El problema planteado por esta misión se resuelve con una composición, que tiene las características de la 65 reivindicación 1.

Todos los datos en %, contenidos en la solicitud de patente y en las reivindicaciones, son datos en tantos por ciento en peso (p/p) .

Sorprendentemente, se ha puesto de manifiesto que el furoato de mometasona se presenta disuelto en unas concentraciones comprendidas entre 0, 01 % y 0, 2 % (p/p) en unas composiciones, que contienen entre 10 % y 90 % (p/p) de agua, cuando a la composición se le añade una combinación de i) por lo menos un alcohol aromático; y

ii) por lo menos un disolvente, escogido entre:

un primer conjunto, al que pertenecen unos alcoholes grasos alcoxilados con unas longitudes de las cadenas de C8 - C22, unos ácidos grasos alcoxilados y no alcoxilados con unas longitudes de las cadenas de C8 -C22, y unos ésteres de ácidos carboxílicos alcoxilados y no alcoxilados con unos ácidos carboxílicos, que tienen unas longitudes de las cadenas de C6 - C22; y

iii) hexilenglicol; así como eventualmente otras sustancias aditivas.

Ciertos alcoholes aromáticos son unos agentes conservantes ampliamente empleados en medicamentos y cosméticos.

Sorprendentemente, se ha puesto de manifiesto que una combinación de un alcohol aromático con por lo menos uno de los disolventes del primer conjunto y hexilenglicol influye sobre el comportamiento de disolución del furoato de mometasona, de tal manera que esta sustancia ya no precipita ni siquiera en unas composiciones con un contenido de agua manifiestamente elevado en comparación con el estado de la técnica, sin ninguna proporción de alcoholes alifáticos monovalentes, de cadena corta. Este efecto no era conocido o no se había hecho evidente hasta ahora dentro del estado de la técnica.

Las composiciones conformes al invento tienen, al contrario que los productos con una cierta proporción de alcoholes alifáticos monovalentes, una aceptación manifiestamente mejorada por el paciente. Ya no se presenta ninguna quemazón como un efecto secundario frecuente.

Las composiciones posibles conforme al invento, con una elevada proporción de agua, en forma de p.ej. soluciones, emulsiones o microemulsiones, constituyen, por consiguiente, un mejoramiento esencial en la terapia de las enfermedades de la piel.

Al contrario que las conocidas pomadas que contienen furoato de mometasona, con la composición conforme al invento se pueden preparar unos productos que previenen una oclusión y, por consiguiente, el riesgo de atrofias cutáneas o respectivamente que disminuyen una resorción sistémica, con unos efectos secundarios subjetivos considerablemente reducidos y una aceptación manifiestamente mejorada por el paciente.

Unas formas de realización preferidas del invento se indican en las reivindicaciones subordinadas.

La proporción de furoato de mometasona en la composición conforme al invento se puede ajustar a un valor comprendido entre 0, 01 % y 0, 2 %. Unas concentraciones más altas de furoato de mometasona, que caen dentro de este intervalo, en unas composiciones que están concebidas para el tratamiento de formas graves de eczemas tales como p.ej. el eczema crónico de las manos, pueden pasar a emplearse en unas concentraciones más bajas en el caso de la terapia del eczema atópico.

De manera especialmente preferida, la composición conforme al invento se ajusta a una concentración de furoato de mometasona comprendida entre 0, 05 % y 0, 15 %, en particular a 0, 1 %. Este intervalo cubre un gran número de diferentes aplicaciones.

El contenido de agua de la composición conforme al invento puede estar situado entre 10 % y 90 %. En este intervalo son posibles un gran número de diferentes formulaciones galénicas. Se escoge preferiblemente un valor comprendido entre 25 y 70 %, con lo que se cubre un intervalo usual para las emulsiones. De manera especialmente preferida, la composición se ajusta a un contenido de agua comprendido entre 35 % y 60 %, que es típico para cremas y pomadas.

1. Composición farmacéutica aplicable sobre la piel, que contiene : a) de 0, 01 % - 0, 2 % (p/p) de furoato de mometasona, b) de 10 % - 90 % (p/p) de agua, y c) una combinación de i) por lo menos un alcohol aromático; y ii) por lo menos un disolvente, escogido entre: un primer conjunto, al que pertenecen unos alcoholes grasos alcoxilados con unas longitudes de las cadenas de C8 - C22, y unos ácidos grasos alcoxilados y no alcoxilados con unas longitudes de las cadenas de C8 -C22, y unos ésteres de ácidos carboxílicos alcoxilados y no alcoxilados con unos ácidos carboxílicos que tienen unas longitudes de las cadenas de C6 - C22; y

iii) hexilenglicol; así como d) eventualmente otras sustancias aditivas.

2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la proporción de furoato de mometasona se sitúa entre 0, 05 % y 0, 15 %, en particular en 0, 1 %.

3. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el contenido de agua se sitúa entre 25 % y 70 %.

4. Composición de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada porque el contenido de agua se sitúa entre 35 % y 60 %.

5. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la proporción del alcohol aromático se sitúa entre 0, 1 % y 10 %.

6. Composición de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada porque la proporción del alcohol aromático se sitúa entre 0, 5 % y 5 %.

7. Composición de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada porque la proporción del alcohol aromático se sitúa entre 1 % y 3 %.

8. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la proporción del o respectivamente de los disolvente (s) escogido (s) entre el primer conjunto se sitúa entre 1 % y 40 %.

9. Composición de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizada porque la proporción del o respectivamente de los disolvente (s) escogido (s) entre el primer conjunto se sitúa entre 2 % y 30 %.

10. Composición de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizada porque la proporción del o respectivamente de los disolvente (s) escogido (s) entre el primer conjunto se sitúa entre 2 % y 15 %.

11. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la proporción del hexilenglicol se sitúa entre 1 % y 40 %.

12. Composición de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizada porque la proporción del hexilenglicol se sitúa entre 2 % y 30 %.

13. Composición de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizada porque la proporción del hexilenglicol se sitúa entre 2 % y 15 %.

14. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el alcohol aromático es fenoxietanol, alcohol bencílico, fenoxiisopropanol y/o alcohol fenil-etílico.

15. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque los disolventes del primer conjunto son unos alcoholes grasos etoxilados, unos ésteres con ácidos grasos de alcoholes de azúcares, unos ésteres con

ácidos grasos etoxilados de alcoholes de azúcares y unos ésteres mono-, di-o tri-glicerólicos etoxilados de ácidos grasos saturados o insaturados.

16. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque los ésteres de ácidos carboxílicos del 5 primer conjunto son adipato de diisopropilo, caprilato de propilenglicol y/o laurato de propilenglicol.

17. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque ella se presenta como una solución, una microemulsión, un gel, una loción, una crema o una pomada.

18. Utilización de una combinación de i) por lo menos un alcohol aromático, e ii) por lo menos un disolvente escogido entre el primer conjunto definido en la reivindicación 1, e iii) hexilenglicol, para el mejoramiento del comportamiento de disolución del furoato de mometasona en presencia de agua.