Complejos de hierro sacarosa y método de producción de los mismos.

Un procedimiento para la preparación de un complejo de hierro sacarosa que contiene no más del 15%(peso/peso) de excipientes,

que comprende las etapas de:

(a) preparar el hidróxido férrico por un proceso que comprende las etapas de:

(i) proporcionar una mezcla de reacción que comprende una sal férrica disuelta en un medio acuoso;

(ii) añadir a la mezcla de reacción de 1 a 2 equivalentes de una primera base basado en la cantidad de salférrica en la mezcla de reacción;

(iii) permitir que la mezcla de reacción se equilibre durante un intervalo de tiempo superior a 10 minutos;

(iv) agregar una segunda base a la mezcla de reacción equilibrada, en una cantidad suficiente para ajustarel pH de la mezcla de reacción a un pH seleccionado; y

(v) recoger el hidróxido férrico de la mezcla de reacción;

(b) hacer reaccionar el hidróxido férrico y sacarosa en una mezcla de reacción acuosa que comprende iones desodio, en una proporción molar de sacarosa a hidróxido férrico de 2:1 a 50:1, durante un intervalo de tiemposeleccionado, a una temperatura seleccionada, y a un pH en el rango de 6,5 a 13; y

(c) aislar el complejo de hierro sacarosa de la mezcla de reacción acuosa.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2004/022179.

Solicitante: NAVINTA, LLC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1499 LOWER FERRY ROAD EWING, NJ 08618-1414 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: NEWTON,CRISTOPHER BENNY, RANGISETTY,JAGADEESH BABU.

Fecha de Publicación: 30 de Enero de 2013.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/7016 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Disacáridos, p. ej. lactosa, lactulosa (ácido lactobionico A61K 31/7032).
A61P7/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 7/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular. › Antianémicos.
C07H3/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 3/00 Compuestos que contienen solamente átomos de hidrógeno y radicales sacárido que tienen solamente átomos de carbono, hidrógeno y oxígeno (preparación por hidrólisis de di- o polisácaridos C13; separación o purificación de sucrosa, glucosa, fructosa, lactosa o maltosa C13). › Disacáridos.
C13K3/00 C […] › C13 INDUSTRIA DEL AZUCAR. › C13K SACARIDOS OBTENIDOS DE FUENTES NATURALES O POR HIDRÓLISIS DE DISACARIDOS, OLIGOSACARIDOS O POLISACARIDOS NATURALES (producción de sacarosa C13B; azúcares de sintetizados químicamente o derivados del azúcar C07H; polisacáridos, p. ej. almidón y sus derivados C08B; malta C12C; procesos de fermentación o procesos que utilizan enzimas para la preparación de compuestos que contienen radicales sacárido C12P 19/00). › Azúcar invertido; Separación de glucosa o fructosa del azúcar invertido.

PDF original: ES-2394312_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

Complejos de hierro sacarosa y método de producción de los mismos

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un procedimiento para la fabricación de complejos de hierro sacarosa.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

A. Terapia de hierro por vía intravenosa La terapia de hierro es necesario para reponer las reservas de hierro totales del cuerpo en pacientes con anemia por deficiencia de hierro. Las composiciones terapéuticamente activas que contienen hierro comprenden hierro en una forma capaz de aumentar la cantidad de hemoglobina en la sangre. La vía intravenosa (IV) se utiliza sobre todo para los pacientes que no pueden tolerar la terapia con hierro oral, no son capaces de absorber adecuadamente el hierro de la dieta, o que sufren insuficiencia hematopoyética.

B. Efectos secundarios potenciales de la terapia con hierro IV

Una formulación de hierro, hierro dextrano, se ha asociado con efectos adversos significativos. Estos efectos se presentan en aproximadamente en el 26% de los pacientes que reciben hierro dextrano. Véase, Gupta et al, Kidney Int., 1999 Mayo; 55 (5) :1891-8. La causa subyacente de las reacciones severas inmediatas no está clara. Sin embargo, se conocen reacciones anafilácticas al dextrano lo que le ha implicado como la causa de las reacciones graves al hierro dextrano IV. Se piensa que los productos de hierro IV libres de dextrano disminuyen o evitan estas reacciones graves.

Un producto que está libre de dextrano es el complejo de hierro sacarosa en sacarosa (Venofer ®) . Informes de seguridad del producto para el hierro sacarosa demuestran una baja incidencia de efectos adversos. Un estudio de 77 pacientes que recibieron un total de 757 dosis, informó sólo de 4 pacientes que presentaron eventos adversos relacionados con la administración de hierro sacarosa. Los hechos denunciados fueron diarrea, dolor abdominal, náuseas, estreñimiento, y un sabor a menta transitorio. Diez de los pacientes en este estudio tenían antecedentes documentados de reacciones de sensibilidad al hierro dextrano que fueron consistentes con anafilaxia y ninguno experimentó una reacción de hipersensibilidad con el hierro sacarosa. Véase, Char y tan et al., Am J Kidney Dis. 2001 Febrero; 37 (2) :300-7

El documento de patente IN 187116 describe un procedimiento para la preparación de óxido de hierro azucarado en polvo a partir de (i) filtrar una solución de carbonato de sodio en agua destilada; (ii) filtrar una solución de cloruro férrico en agua destilada, (iii) añadir la solución de la etapa (ii) a la solución de la etapa (iii) con agitación constante durante al menos 45 minutos; (iv) ajustar el pH de 7 a 7, 5 por adición de carbonato de sodio a temperatura ambiente; (v) decantar el líquido sobrenadante de la papilla de hidróxido férrico así formado, (vi) separar el hidróxido férrico, (vii) mezclar la sacarosa en polvo con hidróxido férrico de la etapa (vi) ; (viii) calentar la mezcla y ajustar el pH en el intervalo de 6, 5 a 7, 5 con hidróxido de sodio al 15%, y (ix) secar a 85° C para obtener hidróxido de hierro en polvo.

C. Pureza de los complejos de hierro sacarosa El complejo de hierro sacarosa en sacarosa generalmente contiene contaminantes que incluyen excipientes, sacarosa libre y los subproductos de la síntesis del complejo, que se detectan fácilmente mediante técnicas tales como cromatografía de permeación de gel (GPC) . El método compendio de análisis para el complejo de hierro sacarosa en sacarosa se describe en la Farmacopea de Estados Unidos (USP 26) .

Un método cromatográfico para la separación y purificación de un producto de complejo de hierro sacaroideo se da a conocer en los documentos publicados de solicitud de la patente de Estados Unidos US 2002/0076821 y 2003 /0153086. Un complejo de hierro sacarosa, sustancialmente libre de excipientes que tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 5.000 daItons, se describe también.

Pequeñas variaciones en la estructura molecular y la composición pueden determinar la diferencia entre un complejo de hierro activo que no tiene efectos adversos, y otro complejo de hierro que puede inducir reacciones adversas. Véase, "Raising the Bar for Quality Drugs", páginas 26-31, Chemical and Engineering News, American Chemical Society, 19 de marzo de 2001. Hay descrita una correlación entre la toxicidad de los complejos de hierro sacarato y el mayor peso molecular y la variabilidad del tamaño del complejo. Véase, Fishbane et al., Semin Dial. 2000 Noviembre-Diciembre; 13 (6) :381-4.

Una composición de complejo de hierro sacarosa que comprende una distribución de peso molecular más estrecha puede producir una terapia más segura y más eficaz. Existe una necesidad de un método preparativo para el complejo de hierro sacarosa que produzca un producto con una distribución de peso molecular más estrecha en comparación con las composiciones existentes.

Compendio de la invención De acuerdo con una realización de la invención, se proporciona un procedimiento de preparación de un complejo de hierro sacarosa que contiene no más del 15% (p/p) de excipientes, según la reivindicación 1.

La relación molar seleccionada de sacarosa a hidróxido férrico es de 2:1 a 50:1, preferiblemente de 2:1 a 20:1, más preferiblemente de 5:1 a 20:1.

Los iones de sodio están presentes en la mezcla de reacción acuosa en una relación molar de iones de sodio a sacarosa en el intervalo de 1, 0:0, 5 a 1:20, preferiblemente de 1: 1 a 1:10; más preferiblemente de 1:3 a 1:8.

El pH de la mezcla de reacción acuosa está en el intervalo de 6, 5 a 13, preferiblemente de 7 a 13, preferiblemente de 8 a 12, más preferiblemente de 8 a 10.

La temperatura seleccionada de la mezcla de reacción acuosa es una temperatura en el intervalo de 75° C a 120° C, preferiblemente en el intervalo de 95° C a 120° C. El intervalo de tiempo seleccionado está en el intervalo de 2 minutos a 40 horas, preferiblemente en el intervalo de 2 minutos a 300 minutos.

Según algunas sub-realizaciones de la invención, la mezcla de reacción acuosa comprende de 0, 2% p/p a 8% p/p en base al peso de la mezcla de reacción.

La mezcla de reacción acuosa puede ser concentrada antes de la etapa de aislamiento del complejo de hierro sacarosa para reducir el volumen de la mezcla de reacción a un volumen que esté preferiblemente en el intervalo de 20% a 80% del volumen original de la misma, más preferiblemente en el intervalo de 20% a 70% del volumen original de la misma.

Según una realización de la invención, el peso molecular promedio en peso del complejo de hierro sacarosa aislado está en el intervalo de 20.000 a 400.000 daltons, preferiblemente, en el intervalo de 20.000 a 120.000 daltons, más preferiblemente en el intervalo de 30.000 a 60.000 daltons. De acuerdo con ciertos sub-realizaciones de la invención, el peso molecular promedio en peso del complejo de hierro sacarosa preparado es de alrededor de 35.000, alrededor de 40.000, alrededor de 45.000, alrededor de 50.000, alrededor de 55.000, alrededor de 60.000, alrededor de 65.000, alrededor de 70.000, alrededor de 75.000, alrededor de 80.000, alrededor de 85.000, alrededor de 90.000, alrededor de 95.000, alrededor de 100.000, alrededor de105.000, alrededor de 110.000, alrededor de 115.000, alrededor de 130.000, alrededor de 135.000, alrededor 140.000, alrededor de 145.000, alrededor de 150.000, alrededor de 155.000 , alrededor de 160.000, alrededor 165.000, o alrededor de 170.000 daltons.

Según una sub-realización de la invención, la etapa de aislamiento del hierro sacarosa comprende concentrar la mezcla de reacción de la etapa (b) para formar un residuo que comprende un complejo de hierro sacarosa.

Según otra sub-realización de la invención, la etapa de aislamiento del complejo de hierro sacarosa comprende

(i) formar una mezcla mediante la adición a la mezcla de reacción de la etapa (b) de al menos un disolvente orgánico miscible con agua en una cantidad suficiente para precipitar el complejo de hierro sacarosa; y

(ii) recoger el complejo de hierro sacarosa precipitado, de la mezcla formada en la etapa (i) .

Según una realización de la etapa de aislamiento del complejo de hierro sacarosa, la etapa de recolección del complejo de hierro sacarosa precipitado comprende la filtración de la mezcla formada en la etapa (i) .

Según otra realización de aislamiento del complejo de hierro sacarosa, la etapa de recolección del complejo de hierro sacarosa precipitado comprende la centrifugación de la mezcla formada en la etapa (i) .

Según otra realización de aislamiento del complejo de hierro sacarosa, la etapa de recolección del complejo de hierro... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para la preparación de un complejo de hierro sacarosa que contiene no más del 15% (peso/peso) de excipientes, que comprende las etapas de:

(a) preparar el hidróxido férrico por un proceso que comprende las etapas de:

(i) proporcionar una mezcla de reacción que comprende una sal férrica disuelta en un medio acuoso;

(ii) añadir a la mezcla de reacción de 1 a 2 equivalentes de una primera base basado en la cantidad de sal férrica en la mezcla de reacción;

(iii) permitir que la mezcla de reacción se equilibre durante un intervalo de tiempo superior a 10 minutos;

(iv) agregar una segunda base a la mezcla de reacción equilibrada, en una cantidad suficiente para ajustar el pH de la mezcla de reacción a un pH seleccionado; y

(v) recoger el hidróxido férrico de la mezcla de reacción;

(b) hacer reaccionar el hidróxido férrico y sacarosa en una mezcla de reacción acuosa que comprende iones de sodio, en una proporción molar de sacarosa a hidróxido férrico de 2:1 a 50:1, durante un intervalo de tiempo seleccionado, a una temperatura seleccionada, y a un pH en el rango de 6, 5 a 13; y

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en donde la temperatura seleccionada de la etapa (b) está en el intervalo de 75° C a 120° C.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1, en donde el intervalo de tiempo seleccionado de la etapa (b) está en el intervalo de 2 minutos a 40 horas.

4. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el complejo de hierro sacarosa aislado comprende un complejo de hierro sacarosa cristalino.

5. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el complejo de hierro sacarosa aislado comprende un complejo de hierro sacarosa amorfo libre de sacarosa cristalina como se determina por difracción de rayos X en polvo.

6. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el complejo de hierro sacarosa aislado contiene de 1 a 60% de hierro férrico en peso.

7. Un procedimiento según la reivindicación 1, en donde la mezcla de reacción de la etapa (b) comprende hierro férrico en una cantidad de 0, 2% p/p a 8% p/p basado en el peso de la mezcla de reacción.

8. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la sal férrica es el cloruro férrico, nitrato férrico o una mezcla de los mismos.

9. Un procedimiento según la reivindicación 1, en donde la primera y segunda base se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en carbonatos de metales alcalinos, bicarbonatos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinos y aminas solubles en agua.

10. Un procedimiento según la reivindicación 9, en donde la primera y segunda bases se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio y trishidroximetilaminoetano.

11. Un procedimiento según la reivindicación 1, en donde uno o dos equivalentes de la primera base se añaden a la mezcla de reacción en la etapa (a) .

12. Un procedimiento según la reivindicación 1, en donde se agrega la primera base a la mezcla de reacción en la etapa (a) continuamente a una tasa de adición constante de 0, 02 a 0, 2 equivalentes de la base por minuto, basado en la cantidad de sal férrica, hasta que el pH de la mezcla resultante es de 2, 0 a 2, 5.

13. Un procedimiento según la reivindicación 1, en donde el pH seleccionado en la etapa (a) (iv) está en el intervalo de 3, 5 a 9.

14. Un procedimiento según la reivindicación 13, en donde el pH seleccionado es 4, 0, 7, 0 o 8, 3.

15. Un procedimiento según la reivindicación 1, en donde el hidróxido férrico se recoge de la mezcla de reacción en la etapa (a) (v) por filtración.

16. Un procedimiento según la reivindicación 15, que comprende además la etapa de formar una papilla del hidróxido férrico recogido en un disolvente acuoso.

17. Un procedimiento según la reivindicación 16, en donde el disolvente acuoso comprende agua, o una mezcla de agua y un disolvente orgánico miscible con agua.

18. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la etapa de aislamiento del complejo de hierro sacarosa de la mezcla de reacción comprende

(a) formar una mezcla mediante la adición a la mezcla de reacción de la reivindicación 1 ajustada de temperatura de por lo menos un disolvente orgánico miscible con agua en una cantidad suficiente para precipitar el complejo de hierro sacarosa; y

(b) recoger el complejo de hierro sacarosa precipitado, de la mezcla formada en la etapa (a) .

19. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la etapa de aislamiento del complejo de hierro sacarosa de la mezcla de reacción acuosa comprende la liofilización de la mezcla de reacción acuosa; centrifugación de la mezcla de reacción acuosa; o concentración de la mezcla de reacción para formar un residuo que comprenda el complejo de hierro sacarosa.

20. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además purificar el complejo de hierro sacarosa aislado, dicha purificación comprende las etapas de:

(a) disolver el complejo de hierro sacarosa aislado en un disolvente acuoso;

(b) formar una mezcla mediante la adición a la solución formada en la etapa (a) de por lo menos un disolvente orgánico miscible con agua en una cantidad suficiente para precipitar el complejo de hierro sacarosa de la solución; y

21. Un procedimiento para preparar un co-precipitado que comprende un complejo de hierro sacarosa y sacarosa, que comprende las etapas de:

(a) preparar un complejo de hierro sacarosa aislado según el proceso de la reivindicación 1;

(b) disolver el complejo de hierro sacarosa aislado en un disolvente acuoso para formar una solución;

(c) formar una mezcla mediante la adición a la solución formada en la etapa (b) de al menos un disolvente orgánico miscible con agua en una cantidad suficiente para precipitar el complejo de hierro sacarosa de la solución;

(d) recoger el complejo de hierro sacarosa purificado de la mezcla formada en la etapa (c) ;

(e) disolver el complejo de hierro sacarosa purificado formado en la etapa (d) en una solución acuosa de sacarosa;

(f) formar una mezcla mediante la adición a la solución del complejo de hierro sacarosa purificado formado en la etapa (e) de por lo menos un disolvente orgánico miscible con agua en cantidad suficiente para co-precipitar el complejo de hierro sacarosa y la sacarosa; y

(g) recoger el co-precipitado formado en la etapa (f) .

22. Un procedimiento según la reivindicación 21, en donde la proporción de complejo de hierro sacarosa purificado a solución acuosa de sacarosa se encuentra en el intervalo de 1:0, 5 a 1:10 por peso.

23. Un procedimiento según la reivindicación 21, en donde la solución acuosa de sacarosa tiene una concentración en el intervalo de 10% a 50% peso/volumen.

24. Un procedimiento para preparar una solución acuosa de sacarosa y un complejo de hierro sacarosa, que comprende las etapas de:

(a) preparar un complejo de hierro sacarosa aislado según el proceso de la reivindicación 1;

(b) disolver el complejo de hierro sacarosa aislado en un disolvente acuoso para formar una solución;

(d) recoger el complejo de hierro sacarosa purificado de la mezcla formada en la etapa (c) ; y

(e) disolver el complejo de hierro sacarosa purificado producido según la etapa (d) en una solución de sacarosa en agua;

25. Un procedimiento para preparar una solución acuosa de sacarosa y un complejo de hierro sacarosa, que comprende las etapas de:

(a) preparar un complejo de hierro sacarosa aislado según el proceso de la reivindicación 1;

(b) disolver el complejo de hierro sacarosa aislado en un disolvente acuoso para formar una solución;

(d) recoger el complejo de hierro sacarosa purificado de la mezcla formado en la etapa (c) ; 10 (e) disolver el complejo de hierro sacarosa purificado formado en la etapa (d) en una solución acuosa de sacarosa;

(f) formar una mezcla mediante la adición a la solución del complejo de hierro sacarosa formado en la etapa (e) de por lo menos un disolvente orgánico miscible con agua en cantidad suficiente para co-precipitar el complejo de hierro sacarosa y la sacarosa;

(g) recoger el co-precipitado formado en la etapa (f) ; y 15 (h) disolver el co-precipitado recogido en agua.

Minutos

Intensidad (cuentas) Intensidad (cuentas)

Patentes similares o relacionadas:

INHIBIDORES DE LA CASPASA 1 PARA USO EN EL TRATAMIENTO DE LA ANEMIA, del 2 de Julio de 2020, de UNIVERSIDAD DE MURCIA: La presente invención se refiere a una composición que comprende al menos un inhibidor de caspasa-1 para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad […]

Compuestos de benzaldehído sustituidos y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular, del 27 de Mayo de 2020, de Global Blood Therapeutics, Inc: Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento […]

Composiciones y compuestos terapéuticos, del 6 de Mayo de 2020, de Agios Pharmaceuticals, Inc: Un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: **(Ver fórmula)** A es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo […]

Inhibidor de alquinil piridina prolil hidroxilasa, y método de preparación y uso médico del mismo, del 22 de Abril de 2020, de Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd: Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que X representa NH, NCH3 o CH2; Y representa hidrógeno, hidroxi, metoxi o etoxi; […]

Suplemento dietético, del 15 de Abril de 2020, de SOCIETE DES PRODUITS NESTLE S.A.: Una composición oral que comprende: - al menos una bacteria probiótica seleccionada de los géneros: Lactobacillus y Bifidobacterium, y - pirofosfato férrico […]

Uso del inhibidor de la telomerasa imetelstat para el tratamiento del síndrome mielodisplásico, del 1 de Abril de 2020, de GERON CORPORATION: Un inhibidor de la telomerasa para su uso en el alivio de al menos un síntoma resultante del síndrome mielodisplásico en un individuo, en donde el inhibidor […]

Uso de citrato férrico en el tratamiento de pacientes con enfermedad renal crónica, del 18 de Marzo de 2020, de Keryx Biopharmaceuticals, Inc: Un comprimido de citrato férrico para usar en un método para aumentar o mantener la concentración de hemoglobina en un paciente humano con enfermedad renal crónica (ERC) que […]

Uso combinado de trampas de GDF y activadores del receptor de la eritropoyetina para aumentar los niveles de glóbulos rojos, del 11 de Marzo de 2020, de ACCELERON PHARMA, INC: Un polipéptido para su uso para tratar o prevenir la anemia o aumentar los niveles de glóbulos rojos en un paciente, donde dicho aumento, tratamiento o prevención comprende […]