1H-Imidazoquinolinas sustituidas con hidroxilo y alcoxilo y métodos.
Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**
en la que:
R2 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno,
alquilo C1-4, hidroxialquilenilo C2-4 y alcoxi C1-4-alquilenilo C2-4;R se selecciona del grupo consistente en:
halógeno,
hidroxilo,
alquilo,
alquenilo,
halogenoalquilo,
alcoxilo,
alquiltio, y
-N(R9)2;
n es un entero de 0 a 4;
R1 se selecciona del grupo consistente en:
hidrógeno,
-CH(R11)-Ar,
-CH(R11)-Ar'-R4,
-CH(R11)-Ar'-Y-R4,
-CH(R11)-Ar'-CH(R11)-Y-R4,
-CH(R11)-Ar'-R5,
-CH(R11)-Ar'-CH(R11)-R5,
-X1-Het, y
-X1-N(R8)-Q-R4.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/042905.
Solicitante: 3M INNOVATIVE PROPERTIES COMPANY.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 3M Center P.O. Box 33427 Saint Paul, MN 55133-3427 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: HEPPNER, PHILIP, D., KSHIRSAGAR,TUSHAR A, LANGER,SCOTT E.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4745 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con sistemas cíclicos teniendo el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. fenantrolinas (derivados de la yohimbina, vinblastina A61K 31/475; derivados de la ergolina A61K 31/48).
PDF original: ES-2429170_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
1H-Imidazoquinolinas sustituidas con hidroxilo y alcoxilo y métodos ANTECEDENTES
Se ha encontrado que ciertos compuestos son útiles como modificadores de la respuesta inmunitaria (IRM) , haciéndoles útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos. Sin embargo, continúa habiendo interés en y necesidad de compuestos que tengan la capacidad de modular la respuesta inmunitaria mediante la inducción de la biosíntesis de citocinas u otros medios.
El documento EP-A-1.104.764 describe un derivado de 1H-imidazopiridina representado por la siguiente fórmula general
o una sal del mismo:
en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que tiene uno o más sustituyentes, un grupo cicloalquilo que puede estar sustituido, un grupo estirilo que puede estar sustituido o un grupo arilo que puede tener uno o más sustituyentes; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino que puede tener uno o dos sustituyentes, un grupo amino cíclico que puede estar sustituido o un grupo fenoxilo que puede estar sustituido; el anillo A representa un anillo homocíclico o heterocíclico que puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo, grupos alcoxilo o átomos de halógeno; R3 representa un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno saturado que puede estar sustituido y m representa un entero de 0 a 3; a condición de que cuando R3 representa un grupo piperidino no sustituido, al menos uno de R1 y R2 no sea un átomo de hidrógeno.
Gerster J.F., et al., informan en el Journal of Medicinal Chemistr y , American Chemical Society, 2005, 48, páginas 34813491, sobre la síntesis y relaciones de estructura-actividad de 1H-imidazo[4, 5-c]quinolinas que inducen la producción de interferón "Synthesis and structure - activity-relationships of 1H-imidazo[4, 5-c]quinolines that induce interferon production".
El documento EP-A-0.894.797 describe un derivado de amida representado por la siguiente fórmula I y su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable:
en la que R1 y R2 representan un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que pueden estar ramificados y pueden formar conjuntamente un anillo, o uno de ellos puede formar un anillo junto con cualquier átomo en X, Y o la cadena metileno, X e Y representan independientemente un átomo de oxígeno, S (O) p en la que p es un entero de 0 a 2, NR4, CR5=CR6, CR7R8, o un grupo fenileno que puede estar sustituido, en los que R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de la lista dada a conocer de grupos; Z representa un anillo aromático o un anillo heterocíclico que puede estar sustituido; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo que puede estar sustituido, un grupo alquilo inferior que puede estar sustituido con un grupo fenilo, un grupo fenoxilo, un grupo benciloxilo, un grupo alcoxilo inferior, un grupo amino, un grupo amino sustituido con monoalquilo o dialquilo inferior, un grupo carboxilo o un grupo alcoxicarbonilo inferior; g, i y k representan independientemente un entero de 0 a 6; h, i y I representan independientemente 0 o 1; m representa un entero de 0 a 5 y n representa un entero de 2 a 12.
El documento US-B-5.389.640 describe un compuesto de fórmula en la que R1 se selecciona de hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxialquilo en el que el resto alcoxilo es de 1 a 4 átomos de carbono y el resto alquilo es de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X se selecciona de alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo en el que el resto alcoxilo es de 1 a 4 átomos de carbono y el resto alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono e hidroxilo; y R se selecciona de hidrógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal o cadena ramificada, halógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal o cadena ramificada; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Se ha encontrado ahora que ciertas 2-hidroxi-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-aminas y 2-alcoxi-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4aminas modulan la biosíntesis de citocinas. En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos que son de la siguiente fórmula I:
en la que R, R1, R2, R3 n y m son como se definen en la reivindicación 1, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos o sales de fórmula I son útiles como IRM debido a su capacidad de modular la biosíntesis de citocinas (por ejemplo, inducir la biosíntesis o producción de una o más citocinas) y modular de otro modo la respuesta inmunitaria cuando se administran a animales. En algunas realizaciones, los compuestos o sales de fórmula I pueden ser especialmente útiles como modificadores de la respuesta inmunitaria debido a su capacidad de inducir selectivamente interferón (a) (IFN-a) , proporcionando así un beneficio frente a los compuestos que inducen también citocinas proinflamatorias (por ejemplo, TNF-a) o que inducen citocinas proinflamatorias a mayores niveles. La capacidad de modular la biosíntesis de citocinas hace a los compuestos útiles en el tratamiento de una variedad de afecciones tales como enfermedades víricas y enfermedades neoplásicas que sean sensibles a dichos cambios en la respuesta inmunitaria.
En otro aspecto, la presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula I.
En otro aspecto de particular importancia, la presente invención se refiere a compuestos y sales de fórmula I o a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula I para uso para inducir la biosíntesis de citocina en células animales, inducir selectivamente IFN-a en células animales, tratar una enfermedad vírica en un animal y/o tratar una enfermedad neoplásica en un animal.
Se dan a conocer también en la presente memoria métodos de síntesis de los compuestos de fórmula I y compuestos intermedios útiles en la síntesis de estos compuestos.
Como se usa en la presente memoria, “un”, “una”, “el/la”, “al menos uno/a” y “uno/a o más” se usan intercambiablemente.
Los términos “comprendiendo” y variaciones del mismo no tienen un significado limitante cuando estos términos aparecen en la descripción y reivindicaciones.
El sumario anterior de la presente invención no se pretende que describa cada realización dada a conocer o cada ejecución de la presente invención. La descripción siguiente ejemplifica más particularmente realizaciones ilustrativas. Se proporciona también orientación en la presente memoria mediante listas de ejemplos, que pueden usarse en diversas combinaciones. En cada caso, la lista enumerada sirve solo como grupo representativo y no debería interpretarse como una lista exclusiva.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE REALIZACIONES ILUSTRATIVAS DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona compuestos de la siguiente fórmula I
en la que R, R1, R2, R3, n y m son como se definen a continuación; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula I:
en la que: R2 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilenilo C2-4 y alcoxi C1-4-alquilenilo C2-4; R se selecciona del grupo consistente en: halógeno, hidroxilo,
alquilo, alquenilo, halogenoalquilo, alcoxilo, alquiltio, y
- N (R9) 2; n es un entero de 0 a 4;
R1 se selecciona del grupo consistente en: hidrógeno, -CH (R11) -Ar,
-CH (R11) -Ar'-R4,
-CH (R11) -Ar'-Y-R4,
-CH (R11) -Ar'-CH (R11) -Y-R4,
-CH (R11) -Ar'-R5,
-CH (R11) -Ar'-CH (R11) -R5,
-X1-Het, y -X1-N (R8) -Q-R4; Ar se selecciona del grupo consistente en arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo, alquenilo, alcoxilo,
metilendioxilo, halogenoalquilo, halogenoalcoxilo, halógeno, nitro, hidroxilo, hidroxialquilo, ciano, amino, alquilamino y dialquilamino; Ar' se selecciona del grupo consistente en arileno y heteroarileno, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo, alquenilo, alcoxilo,
halogenoalquilo, halogenoalcoxilo, halógeno, nitro, hidroxilo, hidroxialquilo, ciano, amino, alquilamino y dialquilamino; Het es heterociclilo que está no sustituido o sustituido... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula I:
en la que: R2 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilenilo C2-4 y alcoxi C1-4-alquilenilo C2-4; R se selecciona del grupo consistente en:
halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, halogenoalquilo, alcoxilo, alquiltio, y -N (R9) 2;
n es un entero de 0 a 4;
R1 se selecciona del grupo consistente en: hidrógeno, -CH (R11) -Ar,
-CH (R11) -Ar'-R4,
-CH (R11) -Ar'-Y-R4,
-CH (R11) -Ar'-CH (R11) -Y-R4,
-CH (R11) -Ar'-R5,
-CH (R11) -Ar'-CH (R11) -R5,
-X1-Het, y
-X1-N (R8) -Q-R4;
Ar se selecciona del grupo consistente en arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo, alquenilo, alcoxilo, metilendioxilo, halogenoalquilo, halogenoalcoxilo, halógeno, nitro, hidroxilo, hidroxialquilo, ciano, amino, alquilamino y dialquilamino;
Ar' se selecciona del grupo consistente en arileno y heteroarileno, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo, alquenilo, alcoxilo, halogenoalquilo, halogenoalcoxilo, halógeno, nitro, hidroxilo, hidroxialquilo, ciano, amino, alquilamino y dialquilamino; Het es heterociclilo que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo, alcoxilo, halogenoalquilo, halogenoalcoxilo, halógeno, nitro, hidroxilo, hidroxialquilo, ciano, hidroxialquilenoxialquilenilo, amino, alquilamino, dialquilamino y oxo;
X1 es alquileno C1-6 que está opcionalmente interrumpido con uno o más grupos -O-; R11 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno y alquilo C1-3; R3 se selecciona del grupo consistente en:
- Z-R4, -Z-X-R4, -Z-X-Y-R4, -Z-X-Y-X-Y-R4, y -Z-X-R5;
m es 0 o 1; con la condición de que cuando m es 1, entonces n sea 0 o 1; X se selecciona del grupo consistente en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno y heterociclileno, en
los que los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados con grupos arileno, heteroarileno o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -O-; Y se selecciona del grupo consistente en:
- O-, -S (O) 0-2-, -S (O) 2-N (R8) -, -C (R6) -, -C (R6) -O-, -O-C (R6) -, -O-C (O) -O-, -N (R8) -Q-, -C (R6) -N (R8) -, -O-C (R6) -N (R8) -, -C (R6) -N (OR9) -, -O-N (R8) -Q-, -O-N=C (R4) -, -C (=N-O-R8) -, -CH (-N (-O-R8) - Q-R4) -,
Z es un enlace u -O-;
R4 se selecciona del grupo consistente en alquilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo y heterociclilo, en los que los grupos alquilo, arilo y heteroarilo están cada uno no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo, alcoxilo y halógeno;
R5 se selecciona del grupo consistente en:
R6 se selecciona del grupo consistente en =O y =S; R7 es alquileno C2-7;
R8 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, hidroxialquilenilo C1-10, alcoxi C1-C10alquilenilo C1-10, arilalquilenilo C1-10 y heterarilalquilenilo C1-10; 15 R9 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno y alquilo; R10 es alquileno C3-8;
A se selecciona del grupo consistente en -CH2-, -O-, -C (O) -. -S (O) 0-2- y –N (-Q-R4) ; A’ se selecciona del grupo consistente en -O-, -S (O) 0-2, -N (-Q-R4) - y –CH2-; Q se selecciona del grupo consistente en un enlace, -C (R6) -, -C (R6) -C (R6) -, -S (O) 2, -C (R6) -N (R8) -W-, -S (O) 2-N (R8) -,
C (R6) -O-, -C (R6) -S- y –C (R6) -N (OR9) -; V se selecciona del grupo consistente en –C (R6) -, -O-C (R6) -, -N (R8) -C (R6) - y -S (O) 2-; W se selecciona del grupo consistente en un enlace, -C (O) - y -S (O) 2-; y a y b son independientemente enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b sea ≤ 7;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El compuesto o sal de la reivindicación 1, en el que:
(a) R2 es hidrógeno; o
(b) R2 es etilo o propilo y R1 es hidrógeno.
3. El compuesto o sal de la reivindicación 1 o 2 (a) , en el que R1 es -CH (R11) -Ar.
4. El compuesto o sal de la reivindicación 1 o 2 (a) , en el que R1 es -CH (R11) -Ar'-CH (R11) -Y-R4.
5. El compuesto o sal de la reivindicación 1 o 2 (a) , en el que R1 es -CH (R11) -Ar'-CH (R11) -R5.
6. El compuesto o sal de la reivindicación 1 o 2 (a) , en el que R1 es –X1-N (R8) -Q-R4.
7. El compuesto o sal de la reivindicación 1 o 2 (a) , en el que R1 es –X1-Het.
8. El compuesto o sal de la reivindicación 1 o 2 (a) , en el que R1 es tetrahidropiranilmetilo.
9. El compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que:
(a) n es 0 y R3 es piridin-3-ilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroximetilfenilo o benciloxilo;
(b) m es 0, y R es hidroxilo; o
(c) m y n son ambos 0.
10. El compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que n es 0 y R3 está en la posición 7.
11. El compuesto o sal según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo consistente en 4amino-1-bencil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-2-ol, 4-amino-1- (1-feniletil) -1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-2-ol, 4-amino-1- (4metoxibencil) -1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-2-ol y 4-amino-1- (piridin-3-ilmetil) -1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-2-ol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
12. El compuesto o sal según la reivindicación 1, en el que el compuesto es 4-amino-1- (tetrahidro-2H-piran-4ilmetil) -1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-2-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. El compuesto o sal según la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-[3- (4-amino-2-hidroxi-1Himidazo[4, 5-c]quinolin-1-il) propil]metanosulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. El compuesto o sal según la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-[3- (4-amino-2-hidroxi-1Himidazo[4, 5-c]quinolin-1-il) propil]- (1-metiletil) sulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. El compuesto o sal según la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-[3- (4-amino-2-hidroxi-1Himidazo[4, 5-c]quinolin-1-il) propil]piperidin-1-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. El compuesto o sal según la reivindicación 1, en el que el compuesto es 4-amino-1- (3-aminometilbencil) -1Himidazo[4, 5-c]quinolin-2-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y un portador farmacéuticamente aceptable.
18. Un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en una cantidad eficaz, o una composición farmacéutica de la reivindicación 17, para uso en la profilaxis y el tratamiento de una enfermedad vírica o una enfermedad neoplásica en un animal.
Patentes similares o relacionadas:
Método para producir inmunoconjugados de anticuerpo-SN-38 con un enlazador CL2A, del 22 de Julio de 2020, de IMMUNOMEDICS, INC.: Un método para producir un compuesto, CL2A-SN-38, que presenta la estructura, **(Ver fórmula)** que comprende realizar un esquema de reacción como el que se muestra: **(Ver […]
Actividad antitumoral de inhibidores de multicinasas en cáncer colorrectal, del 10 de Junio de 2020, de ENTRECHEM, S.L: Composición para uso en la prevención y/o el tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente, que comprende: a) un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** […]
Derivados de podofilotoxina y su uso, del 3 de Junio de 2020, de CALIFORNIA PACIFIC MEDICAL CENTER: Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los mismos, […]
Cristal de sal de trilitio de pirroloquinolin quinona, método de preparación y aplicación del mismo, del 8 de Abril de 2020, de Shanghai Ri Xin Biotechnology Co., Ltd: Un cristal de sal de trilitio de pirroloquinolin quinona, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos significativos a ángulos de difracción […]
Agentes y métodos para el tratamiento y prevención de queratosis seborreica, del 18 de Marzo de 2020, de THE GENERAL HOSPITAL CORPORATION: Una composición que comprende un inhibidor competitivo del ATP de Akt para su uso en el tratamiento de la queratosis seborreica, en la que el inhibidor competitivo […]
Terapia de combinación con un inhibidor de topoisomerasa, del 11 de Marzo de 2020, de PHARMA MAR, S.A.: PM01183, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente […]
Compuestos de amina que tienen actividad anti-inflamatoria, antifúngica, antiparasitaria y anticáncer, del 4 de Marzo de 2020, de WELLSTAT THERAPEUTICS CORPORATION: Un compuesto representado por la Fórmula IA1a o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** caracterizado porque: n es 2, 3, 4, 5, […]
1H-pirazolo[4,3-b]piridinas como inhibidores de PDE1, del 26 de Febrero de 2020, de H. LUNDBECK A/S: Un compuesto según la fórmula (I) **(Ver fórmula)** donde L se selecciona del grupo que consiste en NH, CH2, S y O; R1 se selecciona del grupo que consiste […]