Tapones punctales y procedimientos de administración de agentes terapéuticos.

Un dispositivo de liberación de fármaco que comprende:

(a) un cuerpo que comprende una matriz de una silicona y un fármaco oftálmico,

teniendo el cuerpo unasuperficie exterior y estando configurado para ser insertado a través de una abertura punctal yposicionado en un punctum o canalículo lacrimal;

(b) un recubrimiento de parileno sobre la superficie exterior del cuerpo; y

(c) al menos un poro en el recubrimiento de parileno, en el cual el al menos un poro se extiende desdeuna superficie exterior del recubrimiento de parileno hasta la superficie exterior del cuerpo.

Tapones punctales y procedimientos de administración de agentes terapéuticos

Antecedentes de la invención

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere en general a los campos de dispositivos oculares implantables, productos farmacéuticos, y procedimientos de administración de fármacos en el ojo. Más en particular, se refiere a dispositivos oculares implantables para la liberación sostenida de un compuesto terapéutico en el ojo.

2. Descripción de la Técnica Relacionada

El glaucoma es la causa principal de ceguera en el mundo. Es la causa más común de neuropatía óptica.

Un factor de riesgo importante para el desarrollo del glaucoma es el historial familiar. Se han descrito varias formas heredadas diferentes de glaucomas. El glaucoma congénito o infantil primario es un trastorno heredado que se caracteriza por un desarrollo impropio del sistema acuoso de secreción del ojo, que conduce a una presión y un daño intraoculares elevados del nervio óptico.

El glaucoma de ángulo abierto es un trastorno común caracterizado por la atrofia del nervio óptico dando como resultado una pérdida del campo visual y ceguera eventual. El glaucoma de ángulo abierto se ha dividido en dos grupos principales, basados en la edad de inicio y las diferencias en la presentación clínica. El glaucoma de ángulo abierto de inicio juvenil (GAAJ) se manifiesta normalmente al final de la niñez o a principio de la edad adulta. El glaucoma de ángulo abierto primario (GAAP) de inicio tardío o adulto es el tipo más común de glaucoma. Es más leve y se desarrolla de manera más gradual que el GAAP, con inicio variable normalmente después de los 40 años de edad. EL GAAP está asociado a la elevación ligera a moderada de la presión intraocular, y a menudo responde satisfactoriamente al tratamiento médico regularmente controlado. Lamentablemente, esta enfermedad no puede ser detectada hasta ya se ha producido daño irreversible en el nervio óptico porque progresa gradualmente y sin producir dolor.

La hipertensión ocular es una afección en la cual la presión intraocular es elevada pero no sin pérdida de la función visual; se considera que tales pacientes como pacientes de riesgo elevado para el desarrollo eventual de la pérdida visual asociada al glaucoma. Si se detecta el glaucoma o la hipertensión ocular tempranamente y se trata con prontitud con medicaciones que reducen eficazmente la presión intraocular elevada, en general se puede mejorar la pérdida de la función visual o su deterioro progresivo. Las terapias farmacológicas que se han revelado útiles para la reducción de la presión intraocular incluyen tanto agentes que reducen la producción de humor acuoso como agentes que aumentan la facilidad de secreción. Tales terapias son en general administradas por una de las dos vías posibles, tópicamente (aplicación directa al ojo) u oralmente.

Ejemplos de agentes usados para tratar el glaucoma incluyen bloqueantes º (por ejemplo, tomolol, betaxolol, levobetaxolol, carteolol, levunolol, propanolol) , inhibidores de la anhidrasa carbónica (por ejemplo, brizolamida y dorzolamida) , antagonistas a1 (por ejemplo, nipradolol) , antagonistas a2 (por ejemplo, iopidina y brimonidina) , mióticos (por ejemplo, pilocarpina y epinefrina) , análogos de prostaglandina (por ejemplo, latanoprost, travoprost, unoprostona y compuestos expuestos en las patentes de los Estados Unidos número 5.889.052, 5.296.504, 5.442.368, y 5.151.444) , “lípidos hipotensivos” (por ejemplo, bimatoprost y compuestos expuestos en la patente de los Estados Unidos número 5.352.708) y neuroprotectores (por ejemplo, los compuestos de la patente de los Estados Unidos número 4.690.931, particularmente eliprodilo y R-eliprodilo, como se expone en una solicitud pendiente Ser de los Estados Unidos número 60/203.350, y los compuestos apropiados del documento WO 94/13275, incluyendo la mamantina.

Una de las limitaciones de la terapia tópica es la liberación inadecuada e irregular del agente terapéutico en el ojo. Por ejemplo, cuando se aplica una gota ocular en el ojo, una parte sustancial de la gota puede perderse debido al rebosamiento del margen del párpado sobre la mejilla.

Varios implantes de liberación de fármaco ocular han sido descritos en un esfuerzo por mejorar y prolongar la liberación de fármacos. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos número 3.949.750 divulga un tapón punctal realizado en un material fácilmente esterilizable tolerable en el tejido, tal como el Teflón, HEMA, polímero hidrófilo, metacrilato de metilo, silicona, acero inoxidable u otro material metálico inerte. Se afirma que el tapón punctal se puede impregnar con medicación oftálmica o que el tapón punctal puede contener un depósito del fármaco oftálmico.

La patente de los Estados Unidos número 5.053.030 divulga un implante intraocular que se puede usar como portador o medio para distribuir medicaciones por todo el cuerpo. La patente de los Estados Unidos número

5.469.867 divulga un procedimiento para bloquear un canal, tal como los canalículos lacrimales inyectando un polímero fluido calentado dentro del canal y dejándolo que se enfríe y se solidifique. El polímero se puede combinar con una sustancia biológicamente activa que se podría filtrar fuera del oclusor sólido una vez formado en el canal.

El documento WO 99/37260 divulga un tapón punctal realizado en un material absorbente de la humedad, que no es soluble en agua, tal como HEMA modificado. Igualmente se divulga que un inhibidor de la inflamación, tal como la heparina, se puede añadir al material del cual está hecho el tapón punctal.

La patente de los Estados Unidos número 6.196.993 divulga un tapón punctal que contiene medicación para el glaucoma. La medicación está contenida en un depósito dentro del fármaco. El depósito está en comunicación fluida con un con una poro a través del cual se libera la medicación en el ojo.

La publicación de los Estados Unidos número 2003/0143280 divulga el uso de cápsula poliméricas biodegradables para tratar trastornos oftálmicos incluyendo el ojo seco y el glaucoma. Las cápsulas están hechas de cualquier polímero biodegradable, biocompatible y pueda contener un agente de tratamiento.

La publicación de los Estados Unidos número 2004/0013704 divulga composiciones de implante semisólidas que carecen de ingredientes poliméricos. Estas composiciones de implante están hechas de compuestos liófilos y se pueden implantar en cualquier lugar en el ojo incluyendo el punctum o canalículo lacrimal. Se afirma que los implantes pueden contener cualquier fármaco oftálmico, incluyendo fármacos anti-glaucoma.

El documento WO 2004/066980 divulga un dispositivo para liberar un inhibidor de la anhidrasa carbónica (IAC) en el ojo durante un periodo de tiempo prolongado. En una realización, el dispositivo tiene un núcleo que contiene IAC y una capa polimérica exterior. La capa exterior puede ser permeable, semipermeable o impermeable al fármaco. Cuando la capa exterior es impermeable al fármaco, puede tener una o más aberturas que permiten la difusión del IAC.

La publicación de los Estados Unidos número 2005 /0232972 divulga implantes oculares a los cuales se han aplicado agentes activos sobre al menos una superficie. En una realización, el implante puede contener un núcleo hueco rellano de medicación. En otra realización, la medicación se puede aplicar a una o más bandas de material polimérico. Alternativamente, un material poroso o absorbente puede ser usado para constituir el fármaco o implante que se puede saturar con el agente activo.

El documento WO 2006/031658 divulga insertos de canaliculares lacrimales que incluyen un componente polimérico y un componente terapéutico. El componente polimérico puede incluir uno o más polímeros no biodegradables, uno

o más polímeros biodegradables o combinaciones de los mismos. El inserto puede comprender una matriz de un componente polimérico y un componente terapéutico. Los insertos pueden ser recubiertos por un recubrimiento sustancialmente impermeable.

La Publicación de los Estados Unidos número 2006/0020248 divulga un dispositivo oftalmológico para inserción lacrimal que incluye un depósito para una medicación, tal como medicación para el glaucoma, antimicrobiana, antiinflamatoria o contra el síndrome del ojo seco.

1. Un dispositivo de liberación de fármaco que comprende:

(a) un cuerpo que comprende una matriz de una silicona y un fármaco oftálmico, teniendo el cuerpo una

superficie exterior y estando configurado para ser insertado a través de una abertura punctal y posicionado en un punctum o canalículo lacrimal;

(b) un recubrimiento de parileno sobre la superficie exterior del cuerpo; y

(c) al menos un poro en el recubrimiento de parileno, en el cual el al menos un poro se extiende desde una superficie exterior del recubrimiento de parileno hasta la superficie exterior del cuerpo.

2. El dispositivo de liberación de fármaco de la reivindicación 1, en el cual el cuerpo comprende:

(a) una porción de eje que tiene un primer extremo y un segundo extremo, en el cual la porción de eje está configurada para su inserción a través de una abertura punctal y un posicionamiento en un punctum o canalículo lacrimal;

(b) una porción de cabeza fijada al primer extremo de la porción de eje, en la cual la porción de cabeza 15 está configurada para descansar en el exterior del punctum; y,

(c) una porción de punta distal fijada al segundo extremo de la porción de eje;

3. El dispositivo de liberación de fármaco de la reivindicación 1, en el cual el fármaco oftálmico es una prostaglandina, triamcinolona, icomucret, o rimexolona.

4. El dispositivo de liberación de fármaco de la reivindicación 3, en el cual el fármaco oftálmico es una 20 prostaglandina, preferiblemente cloprostenol, fluprostenol, latanoprost, travoprost o unoprostona.

5. El dispositivo de liberación de fármaco de la reivindicación 3, en el cual la concentración de la prostaglandina en la matriz es de entre el 1% y el 10% en peso, preferiblemente entre el 3% y el 7% en peso.

6. El dispositivo de liberación de fármaco de la reivindicación 1, en el cual el recubrimiento de parileno es de entre 1 µm y 20 µm de espesor, preferiblemente entre 5 µm y 15 µm.

7. El dispositivo de liberación de fármaco de la reivindicación 2, en el cual el cuerpo comprende, además, una extensión canalicular fijada a la porción de punta distal, en el cual la extensión canalicular está configurada para su inserción a través de la abertura punctal y el punctum y el posicionamiento en el canalículo lacrimal.

8. El dispositivo de liberación de fármaco de la reivindicación 7, en el cual la extensión canalicular tiene una longitud L1 y el cuerpo tiene una longitud L2, en el cual la relación de la longitud L1 respecto de la longitud L2 es de entre 2:1

a 10:1

9. El dispositivo de liberación de fármaco de la reivindicación 7, en el cual la extensión canalicular está configurada para posicionarse tanto en el canalículo lacrimal como en un conducto nasolacrimal.

10. Un procedimiento para fabricar un dispositivo de liberación de fármaco, que comprende:

(a) extruir una matriz de una silicona y un fármaco oftálmico para formar un dispositivo de liberación de 35 fármaco que comprende un cuerpo que tiene:

(i) una porción de eje que tiene un primer extremo y un segundo extremo, en el cual la porción de eje está configurada para su inserción a través de una abertura punctal y el posicionamiento en un punctum o canalículo lacrimal;

(ii) una porción de cabeza fijada al primer extremo de la porción principal, en la cual la porción de cabeza está configurada para descansar sobre el exterior del punctum; y

(iii) una porción de punta distal fijada al segundo extremo de la porción de eje;

(b) depositar un recubrimiento de parileno sobre la superficie del cuerpo; y

45 (c) grabar al menos un poro en el recubrimiento de parileno sobre la superficie de la porción de cabeza del cuerpo, en el cual el al menos un poro se extiende desde una superficie exterior del recubrimiento de parileno hasta la superficie de la porción de cabeza del cuerpo.

11. El procedimiento de la reivindicación 10, en el cual la deposición del recubrimiento de parileno comprende deposición de vapor.

50 12. El procedimiento de la reivindicación 10, en el cual el al menos un poro es grabado usando grabado por plasma de oxígeno.

13. El procedimiento de la reivindicación 10, en el cual el recubrimiento de parileno se deposita con un espesor de entre 1 µm y 20 µm, preferiblemente entre 5 µm y 15 µm.

14. El procedimiento de la reivindicación 10, en el cual el al menos un poro tiene un diámetro de entre 1 µm y 50 µm

15. El procedimiento de la reivindicación 10, en el cual se graban de 1 a 1.000 poros.

16. Uso de una prostaglandina para la fabricación de un dispositivo de liberación de fármaco para el tratamiento del glaucoma o la hipertensión ocular implantando el dispositivo de liberación de fármaco en el punctum de un sujeto con glaucoma o hipertensión ocular, en el cual el dispositivo de liberación de fármaco comprende:

(i) un cuerpo que comprende una matriz de una silicona y la prostaglandina, teniendo el cuerpo: una porción de eje que tiene un primer extremo y un segundo extremo, en el cual la porción de eje está

configurada para su inserción a través de una abertura punctal y el posicionamiento en un punctum o canalículo lacrimal; una porción de cabeza fijada al primer extremo de la porción principal, en la cual la porción de cabeza está configurada para descansar en el exterior del punctum; y una porción de punta distal fijada al segundo extremo de la porción de eje;

(ii) un recubrimiento de parileno sobre la superficie del cuerpo;

(iii) al menos un poro en el recubrimiento de parileno, en el cual el al menos un poro se extiende desde una superficie exterior del recubrimiento de parileno hasta la superficie de la porción de cabeza del cuerpo.

17. El uso de la reivindicación 16, en el cual la prostaglandina es cloprostenol, fluprostenol, latanoprost, travoprost o unoprostona.

18. El uso de la reivindicación 16, en el cual la concentración de la prostaglandina en la matriz es de entre el 1% y el 10% en peso, preferiblemente entre el 3% y el 7% en peso.