SISTEMAS POLIMÉRICOS BIODEGRADABLES.

Esta invención se refiere a materiales polímeros biodegradables, en particular a materiales bioabsorbibles y a dispositivos hechos de los mismos. El poli(ácido láctico), conocido también comúnmente como PLA, se ha usado extensamente como isómero D o la forma mixta DL, para la fabricación de materiales de implante en los que la bioabsorbilidad es una propiedad requerida. Aunque el PLA es biodegradable, normalmente tarda de 3 a 5 años en ser reabsorbido totalmente. Otra desventaja es que aunque tarda de 3 a 5 años para que se degrade totalmente, la resistencia mecánica de los implantes hechos de poli(ácido láctico) (PLA) se perderá en una quinta parte de este tiempo. La degradación in vivo de PLA tiene lugar predominantemente por escisión hidrolítica autocatalizada de los grupos éster de la cadena de polímero de acuerdo con la reacción: COOH -COO- + H 2O -COOH + HO- Se ha dado cuenta en la bibliografía (Modification of the rates of chaín cleavage of poly(-caprolactones) and related polyesters in the solid state, Journal of Controlled Release, 4, (1987), págs. 263-292) de tentativas para aumentar la funcionalidad ácido carboxílico del material polímero y, por ello, la velocidad de degradación del PLA, en las que se han puesto en contacto muestras de PLA con materiales que contienen grupos carboxilo tales como ácido oleico. No se ha dado cuenta de efecto alguno sobre la velocidad de degradación. Se ha investigado también el efecto del monómero de ácido láctico en PLA y se ha dado cuenta de los resultados (Effects of residual monomer on the degradation of DL-lactide polymer, Hyon, Jamshidi & Ikada, Polymer International, 46 (1998), págs. 196-202). No obstante se encontró que el monómero añadido se lixiviaba rápidamente del polímero. Las mezclas de polímero que contenían 15% en peso de ácido láctico presentaron una pérdida de peso total de aproximadamente 15% en la primera semana de un estudio de 10 semanas y una pérdida posterior muy pequeña en las semanas restantes. En la memoria de la patente U.S. nº. 5.527.337 se describe una prótesis estenótica formada por polímeros lactida en la que, Inter alia, se puede incorporar un excipiente tal como ácido fumárico durante el procesamiento del polímero. También se describen otros aditivos que se pueden usar para acelerar la degradación de la prótesis estenótica que no son en sí ácidos, entre ellos éster de t-butilo del ácido láurico y el éster dit-del ácido fumárico. La memoria de la patente U.S. nº. 6.248.430 describe un material laminar para uso en la fabricación de productos moldeados para fines agrícolas o de ingeniería civil. El material laminar está constituido por una capa de base que comprende un polímero basado en ácido láctico que tiene incorporado un acelerador de la degradación y una capa barrera que comprende un contenido de lactida de no más de 0,1% en peso, con el fin de evitar que el acelerador se escape del polímero de base. El polímero basado en ácido láctico comprende un poliéster obtenido de un componente poli(ácido láctico), un componente ácido láctico, un componente ácido dicarboxílico, un componente diol y/o un componente poliéter o una mezcla de los mismos. Entre los ejemplos de materiales útiles como acelerador figuran ácidos orgánicos tales como los ácidos láctico, glicérico, tartárico, cítrico, láurico, esteárico, oleico, succínico, adípico, sebácido, benzoico y ftálico. La descripción muestra que los aceleradores se incorporan durante el proceso de formación del polímero. Aunque en la técnica anterior era sabido tratar de aumentar la funcionalidad carboxílica usando aceleradores basados en ácido, ha sido un problema retener tales aceleradores dentro de la masa del polímero durante un tiempo suficiente para controlar la velocidad de degradación. Los intentos anteriores para controlar la degradación requieren el uso de capas barrera física para retener el acelerador, o el uso de sistemas de polímeros complejos. Los presentes inventores han encontrado que es posible controlar la velocidad de degradación de polímeros de ácido láctico mezclando homogéneamente ciertos aditivos que son totalmente miscibles con el PLA y que no se perderán por lixiviarse. El proceso de mezcladura es simple y da por resultado mezclas de polímero que se pueden termoconformar fácilmente, por ejemplo, por moldeo por inyección, para producir dispositivos médicos implantables que retendrán su resistencia física y que se biodegradarán de manera predecible. Así, de acuerdo con la presente invención se proporciona un dispositivo médico biodegradable formado a partir de una mezcla de polímero homogénea que comprende un poli(ácido láctico) mezclado, en una cantidad de no más de 10% en peso de la mezcla de polímero, con un aditivo seleccionado entre el grupo constituido por anhídrido isovalérico, anhídrido hexanoico, anhídrido decanoico, anhídrido láurico, anhídrido mirístico, anhídrido 4-pentenoico, anhídrido oleico, anhídrido linoleico, anhídrido benzoico, poli(anhídrido azelaico), anhídrido 2-octen-1-il succínico y anhídrido ftálico. La concentración del aditivo se selecciona de manera que sea totalmente miscible con la mezcla polímera y no 2   escape del polímero por lixiviación. Tal como se usa aquí, el término totalmente miscible significa que, cuando se inspecciona visualmente una hoja de un espesor de 0,5 mm de la mezcla de polímero, la hoja es uniformemente transparente o, si la hoja es opaca, la opacidad es uniforme. Tal como se usa aquí, el término no se lixivia del polímero se define como que, cuando se sumerge en un exceso de PBS (solución tampón de fosfato) una muestra delgada (espesor <1mm), al menos la mitad del aditivo añadido permanece en la muestra después de 1 semana. Una mezcla apta de polímero contendrá no más de 2% en peso del aditivo y típicamente la mezcla contendrá no más de 1% en peso del aditivo. Las mezclas preferidas contendrán no más de 2%, más preferiblemente no más de 1% en peso de la mezcla, de ácido láurico o un derivado del mismo. La cantidad del aditivo seleccionado dependerá también de la velocidad de degradación deseada. La degradación in vivo se produce primeramente por escisión hidrolítica de los grupos éster dando por resultado la formación en la formulación de unidades de peso molecular cada vez menor hasta que sólo permanece el monómero de ácido láctico. Luego se metaboliza el ácido láctico y se absorbe en el cuerpo. Sólo en las últimas etapas de la degradación se produce la pérdida de masa. Las propiedades mecánicas del implante se retienen en las primeras etapas de degradación, incluso cuando disminuye marcadamente el peso molecular. Eventualmente, se alcanza un peso molecular crítico y el implante dejará de tener una resistencia mecánica útil aunque no se haya degradado suficientemente para que se produzca su absorción. Los autores de la invención han encontrado que un aditivo preferido para uso en la invención es el ácido láurico. Éste se puede emplear como tal ácido o, si desea, como un derivado del mismo, por ejemplo como el anhídrido. Mediante el uso de las mezclas para la presente invención se puede controlar el grado total de degradación y absorción y también es posible controlar la velocidad de degradación con el fin de optimizar las propiedades mecánicas. En muchos procedimientos quirúrgicos se requiere el implante para proporcionar un soporte temporal hasta que la afección haya sido tratada por reparación natural o por la actividad de reconstrucción propias del cuerpo. Cuando el soporte proporcionado por el implante ya no se necesario, con frecuencia es deseable que la resistencia del implante sea marcadamente reducida. Un dispositivo médico biodegradable, implantable, que tiene una retención de la resistencia mecánica predeterminada, comprende una mezcla homogénea de un poli(ácido láctico) con un aditivo según se ha definido antes, en una cantidad, calculada como porcentaje en peso en relación al peso de la totalidad de la mezcla de polímero, representada por la siguiente ecuación: en la que: Mn0 = peso molecular inicial del polímero Mns = peso molecular al que el polímero pierde resistencia MnA = peso molecular del ácido t = duración (semanas) de la retención de la resistencia que se requiere k1 = constante 1 k2 = constante 2. Las constantes k1 y k2 son la pendiente y la intercepción de un gráfico de la velocidad de degradación frente a la raíz cuadrada del número total de grupos COOH de la mezcla. La velocidad de degradación de una mezcla es la 3   pendiente del gráfico de Ln(PM) frente al tiempo de degradación en semanas. En la siguiente tabla se muestran las velocidades de degradación de los aditivos empleados como componente al 2% en peso en una mezcla de poli(ácido láctico) en la presente invención.... [Seguir leyendo]

1. Un dispositivo médico biodegradable implantable formado por una mezcla homogénea de polímero que comprende un polímero de ácido láctico mezclado, en una cantidad de no más de 10% en peso de la mezcla de polímero, con un aditivo seleccionado entre el grupo constituido por anhídrido isovalérico, anhídrido hexanoico, anhídrido decanoico, anhídrido láurico, anhídrido mirístico, anhídrido 4-pentenoico, anhídrido oleico, anhídrido linoleico, anhídrido benzoico, poli(anhídrido azelaico), anhídrido 2-octen-ilsuccínico y anhídrido ftálico. 2. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el aditivo es anhídrido láurico o anhídrido benzoico. 3. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que la mezcla de polímero contiene no más de 2% en peso del aditivo. 4. Un dispositivo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el polímero de ácido láctico es poli(ácido láctico). 5. Un dispositivo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el polímero de ácido láctico es un copolímero con ácido glicólico. 6. Un dispositivo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la mezcla de polímero comprende componentes polímeros adicionales. 7. Un dispositivo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la mezcla de polímero es el componente matriz de un material compuesto del que se forma el dispositivo. 8. Un dispositivo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en forma de una sutura, un anclaje de sutura, un anclaje de tejido blando, un tornillo de interferencia, un andamio ingenieril de tejido, una placa maxilofacial o una placa o varilla de fijación de una fractura. 8   9     11   12   13   14     16   17   18