SISTEMA DE SUMINISTRO DE MICRODISPOSITIVO DE MEDICAMENTO CON UN CARTUCHO.

Un dispositivo de suministro dérmico que comprende: un alojamiento (42;

45; 80), que comprende 5 una cámara (29; 79), una lumbrera de entrada que se comunica con dicha cámara, y una lumbrera de salida que se comunica con dicha cámara;

un medicamento en polvo seco;

un microdispositivo de suministro (50), que comprende una pluralidad de agujas microscópicas o microagujas, seleccionadas de entre el grupo consistente en microagujas macizas, microagujas huecas, microerosionadores y combinaciones de los mismos, y que se ha dimensionado para penetrar en el stratum corneum o capa córnea, en el espacio intradérmico, o para romper la capa córnea, sin penetrar sustancialmente en la dermis subyacente;

al menos una membrana destruible (30, 32), fijada formando un cierre hermético a una de dichas lumbreras con el fin de retener dicho medicamento en polvo dentro de dicha cámara (29; 79); y

un adaptador, que se comunica con dicha lumbrera de entrada y configurado para comunicarse con una fuente de suministro de un diluyente fluido y/o un depósito de fluido (82; 196) que contiene un diluyente fluido, de tal manera que el depósito se comunica con dicha lumbrera de entrada y está configurado para suministrar el diluyente fluido a la cámara y al microdispositivo de suministro, caracterizado por que

comprende un cartucho (20) que está retenido dentro de dicha cámara (29; 79) cuando se está utilizando, de tal manera que dicho cartucho comprende un paso (23), una abertura de recepción de fluido y una abertura de descarga de fluido, de modo que ambas aberturas se comunican con dicho paso, y comprende un conducto (63, 64, 65) en comunicación de fluido con dicha lumbrera de salida y con dicho microdispositivo de suministro (50).

Sistema de suministro de microdispositivo de medicamento con un cartucho.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a dispositivos de suministro de medicamento intradérmicos que incluyen microerosionadores o microagujas, y a su uso para suministrar un medicamento en polvo a un sujeto.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Se ha constatado desde hace mucho tiempo la importancia de administrar de un modo eficiente y seguro sustancias farmacéuticas tales como agentes de diagnóstico y medicamentos. Aunque es una consideración importante para todas las sustancias farmacéuticas, la obtención de la adecuada disponibilidad biológica, o biodisponibilidad, de las grandes moléculas, tales como proteínas, que han surgido de la industria de la biotecnología, ha puesto de manifiesto recientemente esta necesidad de obtener una absorción eficiente y reproducible (Cleland et al., Curr. Opin. Biotechnol. 12: 212-219, 2001) . El uso de agujas convencionales ha venido proporcionando durante mucho tiempo una solución para suministrar sustancias farmacéuticas a personas y animales mediante administración a través de la piel. Se ha venido realizando un esfuerzo considerable para conseguir un suministro reproducible y eficaz a través de la piel, a la vez que se mejora la facilidad de inyección y se reduce la aprensión y/o el dolor del paciente asociados con las agujas convencionales. Por otra parte, ciertos sistemas de suministro suprimen por completo las agujas y se basan en mediadores químicos o fuerzas de impulsión externas tales como las corrientes iontoforéticas o la electroporación o termoporación, o la sonoforesis, para abrir una brecha en el stratum corneum o capa córnea, la capa más externa de la piel, y suministrar sustancias a través de la superficie de la piel. Sin embargo, tales sistemas de suministro no se abren camino de un modo reproducible en las barreras de piel ni suministran la sustancia farmacéutica a una profundidad dada por debajo de la superficie de la piel, y, en consecuencia, los resultados clínicos pueden ser variables. De esta forma, se cree que la penetración mecánica de la capa córnea, tal como mediante agujas, proporciona el método más reproducible de administración de sustancias a través de la superficie de la piel, y que proporciona control y fiabilidad en la ubicación o emplazamiento de las sustancias administradas.

Las soluciones para suministrar sustancias bajo la superficie de la piel han venido implicando, casi exclusivamente, la administración transdérmica, es decir, el suministro de sustancias a través de la piel hasta un lugar por debajo de la piel. El suministro transdérmico incluye las rutas subcutánea, intramuscular o intravenosa de administración, de las cuales se han venido utilizando de la forma más común las inyecciones intramusculares (IM) y subcutáneas (SC) .

Anatómicamente, la superficie externa del cuerpo está constituida por dos capas de tejido principales, una epidermis exterior y una dermis subyacente, que, conjuntamente, constituyen la piel (como revisión, véase la publicación Physiology, Biochemestr y , and Molecular Biology of the Skin (Fisiología, bioquímica y biología molecular de la piel) , Segunda Edición, L. A. Goldsmith, Ed. Oxford University Press, Nueva York, 1991) . La epidermis está subdividida en cinco capas o estratos de un espesor total de entre 75 !m y 150 !m. Por debajo de la epidermis se extiende la dermis, que contiene dos capas: una parte exterior, a la que se hace referencia como la dermis papilar, y una capa más profunda, a la que se hace referencia como la dermis reticular. La dermis papilar contiene enormes plexos microcirculatorios sanguíneos y linfáticos. En contraposición, la dermis reticular es relativamente acelular, o carente de células, y avascular, o carente de vasos, y está hecha de un denso colágeno y tejido conectivo o de unión elástico. Por debajo de la epidermis y la dermis se encuentra el tejido subcutáneo, al que también se hace referencia como la hipodermis, que está compuesto de tejido de unión y tejido graso. El tejido muscular se extiende por debajo del tejido subcutáneo.

Como se ha señalado anteriormente, tanto el tejido subcutáneo como el tejido muscular se han venido utilizando habitualmente como lugares para la administración de sustancias farmacéuticas. La dermis, sin embargo, raramente ha sido considerada como lugar objeto de la administración de sustancias, y esto puede ser debido, al menos en parte, a la dificultad de una colocación precisa de la aguja en el espacio intradérmico. Por otra parte, incluso aunque se ha sabido que la dermis, y en particular, la dermis papilar, tiene un elevado grado de vascularidad, no se ha apreciado hasta ahora la posibilidad de aprovechar este elevado grado de vascularidad para obtener un perfil de absorción mejorado para las sustancias que se administran, en comparación con la administración subcutánea. Esto es debido a que las pequeñas moléculas de medicamento son, por lo común, rápidamente absorbidas tras ser administradas en el seno del tejido subcutáneo, el cual ha venido siendo localizado como objetivo de una forma mucho más fácil y predecible de lo que lo ha sido la dermis. Por otra parte, las moléculas de gran tamaño, tales como las proteínas, no son, típicamente, bien absorbidas a través del epitelio capilar, con independencia del grado de vascularidad, de manera que no hubiera cabido esperar alcanzar una superioridad de absorción significativa sobre la administración subcutánea por la administración intradérmica, más difícil de conseguir, incluso para moléculas grandes.

Una solución para la administración por debajo de la superficie de la piel y en el seno de la región del espacio intradérmico se ha venido utilizando de forma rutinaria en el ensayo de tuberculina de Mantoux. En este procedimiento, se inyecta un derivado de proteína purificado, con un ángulo superficial o poco profundo, en la superficie de la piel utilizando una aguja de calibre 27 o 30 (Flynn et al., Chest 106: 1463-5, 1994) . Un cierto grado de incertidumbre en la colocación de la inyección puede, sin embargo, dar como resultado algunos resultados de ensayo negativos falsos. Por otra parte, el ensayo ha venido implicando una inyección localizada para obtener una respuesta en el lugar de la inyección, y la solución de Mantoux no ha conducido al uso de la inyección intradérmica para la administración sistémica de sustancias.

Como se ha preconizado por la Solicitud norteamericana publicada US 2003/0050602, cuando un sistema de microaguja se utiliza para el suministro in vivo, tal como el suministro a un espacio intradérmico, se encuentra una presión de retroceso o contrapresión debida al caudal de instilación de volumen de fluido al interior de un espacio esencialmente obturado o cerrado que tiene una distensibilidad, o capacidad de distensión, limitada. Esto es cierto incluso aunque el suministro intradérmico de sustancias, tales como compuestos médicos, impliquen volúmenes de líquido mucho menores: 100: L (microlitros) , por ejemplo, en comparación con los volúmenes que se utilizan en los sistemas subcutáneos, que pueden ser tan grandes como 500: L (microlitros) o mayores. La magnitud de la contrapresión es también proporcional tanto al caudal de instilación como al volumen. Este nivel o magnitud de presión no se encuentra, típicamente, cuando se suministra una sustancia al espacio subcutáneo o intramuscular, el cual se considera, por lo general, como una región de tejido altamente distensible, con un límite mucho más alto para el volumen instilado.

Algunos grupos han informado de la administración sistémica por medio de lo que ha sido caracterizado como inyección “intradérmica”. En uno de tales informes, se llevó a cabo un estudio de comparación de la inyección subcutánea y lo que se ha descrito como inyección “intradérmica” (Autret et al., Therapie (Terapia) 46: 5-8, 1991) . La sustancia farmacéutica ensayada fue la calcitonina, una proteína de un peso molecular de aproximadamente 3.600. Si bien se estableció que el medicamento se inyectaba por vía intradérmica, las inyecciones utilizaron una aguja de 4 mm que se empujó hasta la base con un ángulo de 60 grados. Esto tendría como resultado el emplazamiento del inyectable a una profunda de aproximadamente 3, 5 mm y dentro de la parte inferior de la dermis reticular, o en el interior del tejido subcutáneo, en lugar de en el seno de la dermis papilar vascularizada. Si, en efecto, este grupo se inyectaba en el interior de la parte inferior de la dermis reticular en lugar de en el seno del tejido subcutáneo,... [Seguir leyendo]

1. Un dispositivo de suministro dérmico que comprende:

un alojamiento (42; 45; 80) , que comprende una cámara (29; 79) , una lumbrera de entrada que se comunica con dicha cámara, y una lumbrera de salida que se comunica con dicha cámara; un medicamento en polvo seco; un microdispositivo de suministro (50) , que comprende una pluralidad de agujas microscópicas o microagujas, seleccionadas de entre el grupo consistente en microagujas macizas, microagujas huecas, microerosionadores y combinaciones de los mismos, y que se ha dimensionado para penetrar en el stratum corneum o capa córnea, en el espacio intradérmico, o para romper la capa córnea, sin penetrar sustancialmente en la dermis subyacente; al menos una membrana destruible (30, 32) , fijada formando un cierre hermético a una de dichas lumbreras con el fin de retener dicho medicamento en polvo dentro de dicha cámara (29; 79) ; y un adaptador, que se comunica con dicha lumbrera de entrada y configurado para comunicarse con una fuente de suministro de un diluyente fluido y/o un depósito de fluido (82; 196) que contiene un diluyente fluido, de tal manera que el depósito se comunica con dicha lumbrera de entrada y está configurado para suministrar el diluyente fluido a la cámara y al microdispositivo de suministro, caracterizado por que comprende un cartucho (20) que está retenido dentro de dicha cámara (29; 79) cuando se está utilizando, de tal manera que dicho cartucho comprende un paso (23) , una abertura de recepción de fluido y una abertura de descarga de fluido, de modo que ambas aberturas se comunican con dicho paso, y comprende un conducto (63, 64, 65) en comunicación de fluido con dicha lumbrera de salida y con dicho microdispositivo de suministro (50) .

2. El dispositivo de suministro dérmico de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual dicho conducto conduce a una superficie microerosionadora (52) y a una o más microagujas.

3. El dispositivo de suministro dérmico de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el cual dicho medicamento en polvo está contenido dentro de dicho cartucho (20) y dicha al menos una membrana destruible (30, 32) está fijada formando un cierre hermético a al menos una de dicha abertura de cartucho al menos abierta.

4. El dispositivo de suministro dérmico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-3, en el cual dicho microdispositivo de suministro (50) comprende uno o más salientes de disrupción de la capa córnea, seleccionados de entre el grupo consistente en microerosionadores, microcuchillas y microagujas.

5. El dispositivo de suministro dérmico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-4, en el cual el depósito de fluido (82, 196) es un recipiente fijado permanentemente a dicho adaptador.

6. El dispositivo de suministro dérmico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-5, en el cual dicho adaptador es un conectador Luer para conectar en comunicación de fluido dicho adaptador a una jeringuilla.

7. El dispositivo de suministro dérmico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-6, en el cual dicha al menos una membrana destruible (30, 32) es destruible por la aplicación de presión a la misma.

8. El dispositivo de suministro dérmico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-7, que comprende adicionalmente un elemento de punzado o perforación mecánico (83) para punzar al menos una de dicha al menos una membrana destruible (30, 32) .

9. El dispositivo de suministro dérmico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-8, en el cual dicho adaptador comprende un tubo de entrada que se comunica con dicha lumbrera de entrada y dicha cámara (29; 79) , que tiene un conectador Luer configurado para recibir un tambor de jeringuilla.

10. El dispositivo de suministro dérmico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-9, en el cual dicho alojamiento (42, 45) está formado por dos componentes liberables interconectados, y uno de dichos componentes incluye una cámara de recepción de cartucho cilíndrica (29) .

11. El dispositivo de suministro dérmico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-10, en el cual dicho cartucho (20) comprende extremos opuestos y dichos extremos tienen superficies convexas, y dichas membranas destruibles (30, 32) comprenden película de poliolefina que tiene un espesor de entre 0, 0076 mm y 0, 0381 mm (entre 0, 3 y 1, 5 mils –milésimas de pulgada) , estirada de forma tirante sobre cada una de dichas superficies convexas, en dichos extremos opuestos de dicho extremo unido a dichas superficies convexas, que cierra herméticamente u obtura dicho paso (23) y que presenta una presión de estallido de menos de 5 atmósferas.

12. El dispositivo de suministro dérmico de acuerdo con la reivindicación 11, en el cual dicha película de poliolefina es una película de poliolefina orientada de forma preferencial, y dichas películas de poliolefina orientadas, estiradas sobre dichos extremos opuestos de dicho cartucho (20) están orientadas en ángulos diferentes.

13. El dispositivo de suministro dérmico de acuerdo con la reivindicación 12, en el cual dicha película de poliolefina orientada es una película de polietileno orientada uniaxialmente, de tal manera que dicha película de polietileno orientada uniaxialmente y dispuesta en uno de dichos extremos opuestos de dicho cartucho (20) está orientada aproximadamente en ángulo recto con respecto a la película de polietileno orientada uniaxialmente que está dispuesta en el extremo opuesto de dicho cartucho.

14. El dispositivo de suministro dérmico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-13, en el que dicho alojamiento está formado por dos láminas poliméricas termoconformadas opuestas, unidas entre sí, y en el cual dicho cartucho (20) está encapsulado entre dichas láminas que forman dicha cámara (29) .

15. El dispositivo de suministro dérmico de acuerdo con la reivindicación 14, de tal manera que dicho dispositivo de suministro de medicamento comprende adicionalmente un dispositivo de accionamiento o impulsión por presión, accionado manualmente, formado por al menos una de dichas láminas.

16. El dispositivo de suministro dérmico de acuerdo con la reivindicación 14, en el cual dicho dispositivo de suministro de medicamento comprende adicionalmente un dispositivo de impulsión por presión (200) , formado entre dichas láminas y que se comunica con dicha entrada, y un difusor con forma generalmente de cono, formado entre dichas láminas en comunicación con dicha salida.

17. El dispositivo de suministro dérmico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-16, en el cual dichas membranas destruibles delgadas (30, 32) tienen una presión de estallido de menos de 5 atmósferas.

18. El dispositivo de suministro dérmico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-17, en el cual el alojamiento (42, 45; 80) es cilíndrica y comprende, adicionalmente, una abertura para recibir el cartucho.

19. El dispositivo de suministro dérmico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-18, en el cual: dicho cartucho tiene extremos opuestos, dicho paso se extiende a través de dichos extremos opuestos de dicho cartucho, generalmente alineado coaxialmente con dichas lumbreras de entrada y salida de dicho alojamiento; y dicho medicamento en polvo está contenido en dicho paso, y unas membranas destruibles cubren dicho paso y están unidas a dichos extremos opuestos de dicho cartucho, obturando dicho paso.