Preparaciones inyectables de diclofenaco y sus sales farmacéuticamente aceptadas como preparaciones de concentración elevada de solución de inyección de 1 ml que contienen de 75 mg a 100 mg de sales de diclofenaco solubles en agua capaces de ser administradas por vía intra-deltoidea,

intra-glútea e intravenosa lenta que comprenden bien:

un co-disolvente/solubilizante seleccionado entre un alcohol monohídrico a un valor de 4 % a 25 % v/v, un alcohol polihídrico a un valor de 27 % a 90 % v/v, o éter de polietilenglicol de alcohol tetrahidrofurfurílico (glucofurol) a un valor de 18 % a 90 % v/v, en combinación con agua; o

dos o más co-disolventes/solubilizantes usados en combinación, que comprenden glucofurol (éter de polietilenglicol de alcohol tetrahidrofurfurílico) hasta 85 % v/v, junto con alcohol bencílico hasta aproximadamente 10 % v/v y/o un alcohol polihídrico hasta 85 % v/v, en combinación con agua; junto con un antioxidante que incluye bisulfito de sodio, meta bisulfito de sodio y similares;

un álcali que incluye hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares;

un sistema tampón que incluye un tampón de fosfato, tampón de bicarbonato y similares;

en el que el pH de la solución inyectable resultante se mantiene en 8-9

Preparaciones inyectables de diclofenaco y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a preparaciones de concentración elevada de sales de diclofenaco inyectables que son capaces de ser administradas por vía intra-deltoidea, sobre y por debajo de la vía intra-glútea e intravenosa lenta.

Antecedentes y técnica anterior

El diclofenaco se usa, de la manera más común, como sal de sodio o de potasio para el alivio del dolor y la inflamación tal como trastornos músculo-esqueléticos y de las articulaciones incluyen artritis reumática, osteo-artritis y espondiloartritis anquilosante. También es útil en trastornos peri-articulares tales como cólico nefrítico, gota aguda, dismenorrea posterior a intervenciones quirúrgicas. También se ha usado en algunos países para el tratamiento de la fiebre.

British National Formular y recomienda la inyección intra-muscular en el interior del músculo glúteo. De igual forma, Martindale, the Extrapharmacopoea recomienda inyecciones intra-glúteas. La otra vía de administración recomendada es la infusión IV.

Se prepara una administración parenteral típica por medio de suspensión o solución de una sal de sodio/potasio de diclofenaco en un vehículo líquido de medio oleaginoso o acuoso no tóxico.

Las inyecciones de diclofenaco tienen que ser administradas de manera intra-muscular profunda y, generalmente, se administran de forma intra-glútea, ya que la inyección provoca un dolor considerable en la zona de la inyección y generalmente se evita su administración en la región del deltoides (parte superior del brazo) .

El dolor en la zona de inyección se debe al volumen relativamente grande de inyección (3ml) y al hecho de que la solución de inyección contiene volúmenes relativamente grandes de propilenglicol, que es un conocido irritante tras administración parenteral. Como se menciona en Applied Nursing Research, Vol. 16, Nº. 2, Agosto 2002, los datos empíricos de los informes de investigación publicados, recomendaciones de paneles de asesores establecidos y principios científicos aceptados de forma general concluyen que únicamente se debería administrar volúmenes pequeños de medicación (2 ml o menos) en la zona del deltoides. De hecho, de acuerdo con Nursing, Enero de 1997, páginas 62-63, se recomienda el uso del músculo deltoides únicamente para volúmenes de 1 ml o menos.

Por otra parte, los volúmenes de inyección intra-muscular por encima de 2 ml y hasta 5 ml se deben administran en el músculo glúteo (Applied Nursing Research, Vol. 16, Nº. 2, Agosto, 2002) . Esto es debido a que el músculo glúteo es más grande en comparación con el músculo deltoides y, por tanto, puede albergar un volumen de inyección relativamente mayor (3-5 ml) . Por otra parte, si se inyecta un volumen relativamente mayor en el músculo deltoides, que presenta una masa muscular relativamente más pequeña, la solución inyectada provoca un estiramiento excesivo de la fibra muscular, dañando de este modo al tejido muscular local y por tanto causando dolor y molestia en el paciente. (Svendsen and Blom, Arch., Toxicol, Suppl 7, 1984) .

Además, las preparaciones inyectables de diclofenaco contiene cantidades relativamente grandes (18-40 %) de propilenglicol, que es un conocido irritante. La edición 28th de Extra Pharmacopoiea, manual de excipientes, informa además de que la solución acuosa de 2 % de propilenglicol iso-osmótica con suero provoca 100 % de hemolisis de eritrocitos en 45 min. (Martindale, edición 28th de Extrapharmacopoea) .

Los formuladores han pretendido eliminar el propilenglicol de la formulación con el fin de minimizar el dolor en el punto de inyección. No obstante, debe apreciarse que el volumen total de la solución de inyección juega un papel muy importante además de la cantidad de propilenglicol, en cuanto a provocar dolor en el punto de inyección. Como se ha mencionado anteriormente, el volumen de la solución inyectada provoca un estiramiento de la fibra muscular, y cuanto mayor es el volumen, mayor es el daño sobre el tejido muscular local y por tanto el dolor y la molestia en el punto de inyección.

La patente de EE.UU. Nº. 3558690 divulga preparaciones inyectables que comprenden sales solubles en agua de derivados de ácido fenil acético sustituidos (siendo diclofenaco uno de dichos compuestos) en concentraciones de 0, 5 a 5 %.

Las inyecciones convencionales de diclofenaco comercializada como ampollas de dosificación sencilla, contienen 75 mg de diclofenaco de sodio en una solución acuosa de 3 ml (2, 5 %) . También se comercializan viales de multidosificación (30 ml) contienen 750 mg en una solución de 30 ml (10 dosificaciones) .

La solicitud PCT de número WO 9603121 describe una preparación parenteral antipirética, analgésica y antiinflamatoria que comprende diclofenaco, su sal, o ambos, un tensioactivo, un co-tensioactivo, agua, a un pH de 3-10 y de manera opcional comprende un componente oleoso, que puede exhibir niveles terapéuticos prolongados de diclofenaco en el plasma y que no provoca dolor en el punto de inyección.

La patente de EE.UU. 5.554.650 divulga una preparación anti-inflamatoria, analgésica y antipirética que puede exhibir niveles terapéuticos prolongados de diclofenaco en el plasma que comprende diclofenaco, su sal, o ambos, un tensioactivo, un co-tensioactivo, agua, ajustada a un pH de 3-10 y que, de manera opcional, comprende un componente oleoso. Algunas preparaciones reivindican que no provocan dolor en el punto de inyección ya que excluyen el propilenglicol y en su lugar usan un tensioactivo y un co-tensioactivo o un aceite con un tensioactivo y co-tensioactovo para disolver el diclofenaco.

La solicitud de patente europea numero 0658347 A3 describe un procedimiento para preparar una composición farmacéutica o veterinaria inyectables, que comprende bien diclofenaco o bien una de sus sales, y 2-hidroxipropil beta-ciclodextrina, o un complejo de inclusión de diclofenaco o una de sus sales y 2 hidroxipropil beta-ciclodextrina. Se excluye el propilenglicol y la solubilización se lleva a cabo con ayuda de 2 hidroxipropil beta-ciclodextrina.

Otros documentos relacionados con las composiciones que comprende diclofenaco son CH 694 034 A5, EP 0 595 766 A1 y EP 085 374 A.

La presente invención pretende proporcionar preparaciones de soluciones concentradas de sales de diclofenaco solubles en agua y reducir el volumen total de inyección a 1 ml, dando lugar a una minimización del dolor en el punto de inyección. Además, un volumen menor permite la administración en el músculo deltoides.

Mientras que se produce la incorporación de 75-100 mg de sales de diclofenaco solubles en agua y se reduce el volumen de la solución de inyección desde 3 ml a 1 ml, se puede aumentar la viscosidad de la solución de inyección dificultando la facilidad de administración de la inyección. Por tanto, resulta importante llevar a cabo un uso cauteloso de los co-disolventes/solubilizantes, junto con agua para formar las soluciones de inyección de sales de diclofenaco solubles en agua, con el fin de proporcionar de 75 mg a 100 mg en aproximadamente 1 ml sin aumentar de forma sustancial la viscosidad. Además, también resulta deseable proporciones preparaciones inyectables con un bajo contenido de co-disolventes/solubilizantes con el fin de minimizar sus efectos secundarios.

Objetivos de la invención

El objetivo principal de la invención es proporcionar formulaciones inyectables de sales de diclofenaco solubles en agua, que provoquen menos dolor en el punto de inyección y que se puedan administran por vía intra-deltoidea, además de intra-glútea e intravenosa lenta.

Otro objetivo de la invención es proporcionar dosificaciones sencillas de menos de 2 ml.

Otro objetivo de la invención es proporcionar preparaciones inyectables que contengan 75 mg de sales de diclofenaco solubles en agua, en aproximadamente 1 ml de solución de inyección.

Otro objetivo de la invención es proporcionar una dosificación completamente terapéutica de 75 mg a 100 mg de sales de diclofenaco solubles en agua en justo un ml, sin aumento importante de la viscosidad de la solución de inyección.

Otro objetivo de la invención es proporcionar una preparación inyectables de sales de diclofenaco solubles en agua, sin el uso de tensioactivo, y... [Seguir leyendo]

1. Preparaciones inyectables de diclofenaco y sus sales farmacéuticamente aceptadas como preparaciones de concentración elevada de solución de inyección de 1 ml que contienen de 75 mg a 100 mg de sales de diclofenaco solubles en agua capaces de ser administradas por vía intra-deltoidea, intra-glútea e intravenosa lenta que comprenden bien:

un co-disolvente/solubilizante seleccionado entre un alcohol monohídrico a un valor de 4 % a 25 % v/v, un alcohol polihídrico a un valor de 27 % a 90 % v/v, o éter de polietilenglicol de alcohol tetrahidrofurfurílico (glucofurol) a un valor de 18 % a 90 % v/v, en combinación con agua; o

dos o más co-disolventes/solubilizantes usados en combinación, que comprenden glucofurol (éter de polietilenglicol de alcohol tetrahidrofurfurílico) hasta 85 % v/v, junto con alcohol bencílico hasta aproximadamente 10 % v/v y/o un alcohol polihídrico hasta 85 % v/v, en combinación con agua; junto con un antioxidante que incluye bisulfito de sodio, meta bisulfito de sodio y similares;

un álcali que incluye hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares;

un sistema tampón que incluye un tampón de fosfato, tampón de bicarbonato y similares;

en el que el pH de la solución inyectable resultante se mantiene en 8-9.

2. Las preparaciones inyectables de diclofenaco y sus sales farmacéuticamente aceptadas como las preparaciones de concentración elevada que se reivindican en la reivindicación 1, en las que la sal de diclofenaco es una sal de metal alcalino, sal de dietilamonio y similares.

3. Las preparaciones inyectables de diclofenaco y sus sales farmacéuticamente aceptadas como las preparaciones de concentración elevada que se reivindican en la reivindicación 1 ó reivindicación 2, en las que los alcoholes monohídricos están seleccionados entre alcohol bencílico, alcohol etílico y similares; y los alcoholes polihídricos están seleccionados entre propilenglicol y similares incluyendo polietilenglicoles con un peso molecular de 300 a 600 Dalton, glicerina y 1, 3-butilenglicol.

4. Las preparaciones inyectables de diclofenaco y sus sales farmacéuticamente aceptadas como las preparaciones de concentración elevada que se reivindican en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en las que la preparación comprende dos o más co-disolventes/solubilizantes usados en combinación, en las que los codisolventes/solubilizantes están seleccionados entre diferentes clases y están seleccionados entre alcohol monohídrico y glucofurol.

5. Las preparaciones inyectables de diclofenaco y sus sales farmacéuticamente aceptadas como las preparaciones de concentración elevada que se reivindican en las reivindicaciones 1-3, en las que el alcohol polihídrico está seleccionado entre polietilenglicol 300, polietilenglicol 400 o polietilenglicol 600.

6. Las preparaciones inyectables de diclofenaco y sus sales farmacéuticamente aceptadas como las preparaciones de concentración elevada que se reivindican en las reivindicaciones 1-5, en las que alcohol bencílico, cuando se usa como único co-disolvente/solubilizante, se incorpora en una cantidad de 4 % a 25 % v/v y cuando se usa como codisolvente/solubilizante en combinación con otros co-disolventes la cantidad es de 4 % v/v.

7. Las preparaciones inyectables de diclofenaco y sus sales farmacéuticamente aceptadas comolas preparaciones de concentración elevada que se reivindican en las reivindicaciones 1-6, en las que propilenglicol, cuando se usa como único co-disolvente/solubilizante se incorpora en una cantidad de 42 % a 90 % v/v y cuando se usa como codisolvente/solubilizante en combinación con otros co-disolventes/solubilizantes se usa en una cantidad de 85 % v/v.

8. Las preparaciones inyectables de diclofenaco y sus sales farmacéuticamente aceptadas comolas preparaciones de concentración elevada que se reivindican en las reivindicaciones 1-7, en las que glucofurol, cuando se usa como único co-disolvente/solubilizante se incorpora en una cantidad de 18 % a 90 % v/v y cuando se usa como codisolvente/solubilizante en combinación con otros co-disolventes/solubilizantes se usa en una cantidad hasta 85 % v/v.

9. Las preparaciones inyectables de diclofenaco y sus sales farmacéuticamente aceptadas como las preparaciones de concentración elevada que se reivindican en las reivindicaciones 1-8, en las que se mezcla diclofenaco de sodio 7, 5 %, 13 % de glucofurol v/v, 4 % v/v de alcohol bencílico en un entorno inerte suspendiendo el diclofenaco de sodio en una mezcla de cantidades de requisito de glucofurol y alcohol bencílico seguido de la adición de agua estéril para inyección con agitación constante, seguido de la adición de un antioxidante y se ajusta el pH a un valor de 8-9 usando un álcali y un tampón que se diluye posteriormente con agua estéril para inyección para conseguir la concentración requerida de 75 mg en 1 ml y se esteriliza bien por medio de filtración estéril o autoclavado y se llenan ampollas de 1 ml sometidas a limpieza con gas inerte antes del sellado o, de manera opcional, se llenan viales de multi-dosificación de 5/10 ml sometidos a limpieza con gas inerte antes del sellado.

10. Un procedimiento para la preparación de preparaciones inyectables de diclofenaco y sus sales

farmacéuticamente aceptadas como las preparaciones de concentración elevada de solución de inyección de 1 ml que contiene de 75 mg a 100 mg de sales de diclofenaco solubles en agua; en las que la sal de diclofenaco soluble en agua se suspende en una mezcla de cantidades de requisito de glucofurol y alcohol monohídrico y/o polihídrico en un entorno inerte, seguido de la adición de agua estéril para inyección con agitación, seguido de la adición de un tampón y un anti-oxidante, posteriormente ajustando el pH hasta un valor de 8-9 usando un álcali, se diluye posteriormente con agua estéril para inyección con el fin de lograr la concentración de 75 mg en 1 ml, seguido de esterilización bien por medio de filtración estéril o por medio de autoclavado y se llenan ampollas de 1 ml sometidas a limpieza con gas inerte antes del sellado o, de manera opcional, se introduce la solución inyectable final en viales de multi-dosificación de 5/10 ml sometidos a limpieza con gas inerte.

11. El procedimiento para la preparación de preparaciones inyectables de diclofenaco y sus sales farmacéuticamente aceptadas como preparaciones de concentración elevada que se reivindica en la reivindicación 9

o en la reivindicación 10, en el que se añaden diclofenaco de sodio 7, 5 %, 13 % v/v de glucofurol, 4 % v/v de alcohol bencílico, en cualquier orden y se mezclan en un entorno inerte.

12. El procedimiento para la preparación de preparaciones inyectables de diclofenaco y sus sales farmacéuticamente aceptadas como preparaciones de concentración elevada que se reivindica en la reivindicación 10, en el que el antioxidante es seleccionado entre bisulfito de sodio, meta bisulfito de sodio y similares, el álcali es seleccionado entre hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares, y el sistema tampón es tampón de fosfato, tampón de bicarbonato y similares.

13. Las preparaciones inyectables que se reivindican en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso como medicamento.

14. Las preparaciones inyectables que se reivindican en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en el tratamiento de:

dolor y/o inflamación tal como trastornos músculo-esqueléticos y de articulaciones incluyendo artritis reumática, osteo-artritis y espondiloartritis anquilosante; trastornos peri-articulares tales como cólico nefrítico, gota aguda, dismenorrea posterior a intervenciones quirúrgicas;

o para el tratamiento de la fiebre.

15. Las preparaciones inyectables de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en las que dicha preparación inyectable es apta para ser administrada por vía intra-deltoidea.