Procedimiento para la obtención de un recubrimiento sol-gel polimérico y recubrimiento sol-gel polimérico.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de un recubrimiento sol-gel polimérico a partir de al menos un precursor de silicio, caracterizado porque comprende las siguientes etapas: (a) la disolución e hidrólisis de al menos un precursor de silicio; (b) la preparación de al menos una disolución y/o dispersión de al menos una sustancia seleccionada de un grupo que consiste en partículas bioactivas, fármacos y péptidos, así como cualquiera de sus combinaciones; (c) la mezcla de la disolución obtenida en la etapa (a) con la al menos una disolución y/o dispersión obtenida en la etapa (b); (d) la aplicación de la mezcla obtenida en la etapa (c) sobre al menos un sustrato dando lugar a un sustrato recubierto; (e) el secado y curado del sustrato recubierto obtenido en la etapa (d) Asimismo, se refiere a un recubrimiento sol-gel polimérico obtenible a partir de dicho procedimiento, un sustrato que lo comprende y su aplicación en aplicaciones biomédicas.

Procedimiento para la obtención de un recubrimiento sol-gel polimérico y recubrimiento sol-gel polimérico.

Campo Técnico La presente invención se refiere al campo de los recubrimientos híbridos orgánico-inorgánicos obtenidos a partir de tecnología sol-gel.

Estado de la técnica anterior a la invención

En la actualidad, existe una preocupación creciente por el desarrollo de nuevos biomateriales para uso clínico. Las actuales estrategias quirúrgicas para tratar problemas óseos y dentales se basan en el reemplazo de los tejidos u órganos dañados por prótesis, implantes e incluso soportes porosos para regeneración de tejidos, en su mayoría metálicos, pero también cerámicos y poliméricos. A la hora de diseñar las prótesis e implantes, es importante seleccionar materiales que sean capaces de soportar los esfuerzos que el tejido reemplazado soportaba y que, por otra parte, una vez en el cuerpo humano no lleven asociados efectos secundarios indeseados tales como infecciones, inflamaciones, rechazos, etc. En el caso de la reparación de tejidos duros los metales y, en especial, el acero inoxidable 316L, las aleaciones de cobalto y las aleaciones de Ti (como la Ti6Al4V) , vienen siendo los materiales más empleados como sustitutos pasivos de dichos tejidos. Sin embargo, este tipo de materiales presentan ciertos inconvenientes asociados a su implante en el cuerpo humano como consecuencia de la interacción del material con los compuestos biológicos. Estos inconvenientes pueden ser causados por problemas de respuesta inflamatoria, migración y proliferación celular, coagulación, hemolisis, etc. En concreto, el contacto entre el implante tipo metálico y el tejido del entorno se produce a través de la capa de óxido que se crea en la superficie del metal, por medio de la cual se debería producir el proceso de osteointegración. Sin embargo, los materiales hasta ahora utilizados tienen una capacidad de conducción/inducción ósea limitada y, por otra parte, la presencia del medio fisiológico con iones activos (ión de hidrógeno (H+) , oxígeno disuelto (O2) , compuestos de sulfito (S2-) y cloruros (Cl-) ) , favorece la aparición de procesos corrosivos. Estos procesos corrosivos provocan a su vez que, en el caso de las aleaciones de titanio, se desprendan iones Ti+4 que reducen la actividad de la alcalina fosfatasa y, por tanto, la osteointegración. Por esta razón, es necesario mejorar la protección frente a la corrosión de las aleaciones metálicas, para lo cual una de las opciones más interesantes consiste en modificar las superficies metálicas mediante recubrimientos capaces de conseguir esta osteointegración [Junker, R. et al, “Effects of implant surface coatings and composition on bone integration: a systematic review”, Clinical Oral Implants Research (2009) 20, 185-206]. En el caso de implantes tipo cerámico o polimérico la utilización de recubrimientos aparece (también en el caso de los metales) como una vía de dotar a estos materiales de nuevas funcionalidades que por su proceso de fabricación no son viables de forma sencilla, concretamente, la liberación controlada de fármacos o péptidos, pero también la funcionalización de la superficie.

Por otra parte, en la literatura se han descrito distintas técnicas que tienen la finalidad de recubrir implantes, fundamentalmente, metálicos. De este modo, existen recubrimientos de hidroxiapatita, alúmina, óxido de titanio, recubrimientos vítreos, etc. De entre ellos, los de mayor aplicación son las cerámicas tipo HAp, pertenecientes a los fosfatos cálcicos y que, gracias a su similitud con la parte inorgánica del hueso, tienen una alta bioactividad. Entre las distintas técnicas que existen para depositarla, la más extensamente utilizada es la proyección térmica. Sin embargo, esta técnica de proyección presenta ciertas desventajas como, por ejemplo, las altas temperaturas que son requeridas para el proceso, las cuales favorecen la descomposición de la HAp proyectada y la formación de fases como el fosfato tetracálcico, fosfato tricálcico u óxido de calcio, algunas de ellas no deseadas por su mal comportamiento in vivo. De manera adicional, como consecuencia de las altas temperaturas que se alcanzan en el proceso, las aleaciones empleadas pueden ver alteradas sus propiedades, favoreciendo la aparición de fallos indeseados en el implante.

Como alternativa a la técnica anterior, es posible asimismo obtener recubrimientos cerámicos sobre metales mediante el empleo de la tecnología sol-gel. Existen numerosas publicaciones en las que se describen este tipo de recubrimientos, sobre todo, para su aplicación de protección anticorrosiva, pero también con aplicaciones biomédicas [Kokubo, T. et al, “Bioactive metals: preparation and properties”, Journal of Materials Science-Materials in Medicine (2004) 15 (2) , 99-107]. Un ejemplo reciente es la patente ES2185450, donde se describe un procedimiento para obtener recubrimientos cerámicos bioactivos resistentes a la corrosión en medio fisiológico. Estos recubrimientos tienen una alta resistencia a la oxidación a alta temperatura, obtienen altos espesores de capa y requieren temperaturas de sinterización en el entorno de 550ºC. Además, se encuentran cargados con distintos tipos de partículas bioactivas, obteniendo buenos resultados en los ensayos de bioactividad. Sin embargo, la desventaja de los materiales descritos en la patente ES2185450 es que, debido en gran parte a las altas temperaturas que requieren para la sinterización, no permiten la introducción en los mismos de biomoléculas o fármacos.

De manera adicional, otra técnica disponible para la obtención de recubrimientos poliméricos consiste en la tecnología sol-gel basada en la hidrólisis y condensación de alcóxidos metálicos del tipo R’nSi (OR) 4-n, donde R’ es una cadena carbonada polimerizable [Wang, D. y Bierwagen, GR. “Sol-gel coatings on metals for corrosion protection”, Progress in Organic Coatings (2009) 64 (4) , 327-338]. En este caso, la tecnología permite llevar a cabo el tratamiento térmico a temperaturas comprendidas entre temperatura ambiente y 150ºC, consiguiendo de este modo que la carga orgánica permanezca en el film final. Los recubrimientos así obtenidos aportan notables mejoras frente a los recubrimientos anteriormente citados, siendo especialmente destacable la posibilidad de incorporar componentes bioactivos, biomoléculas o fármacos [Bottcher, H. “Bioactive sol-gel coatings”, Journal für Praktische Chemie-Practical Applications and Applied Chemistr y (2000) 342 (5) , 427-436.]. Asimismo, presentan distintos grados de porosidad y buenas propiedades mecánicas y térmicas, son biológicamente viables y permiten ser obtenidos a partir de procedimientos con curado independiente del pH y preparación a bajas temperaturas (desde temperatura ambiente hasta 150ºC) [Beganskiene, A. et al, “Modified sol-gel coatings for biotechnological applications”, Journal of Physics: Conference Series (2007) 93 (1) , 012050]. Finalmente, permiten controlar el grado de hidrofilia-hidrofobia a partir del control de grupos hidrófobos presentes en su superficie por medio de la selección de los precursores utilizados para la síntesis y, en definitiva, permiten graduar las propiedades finales del recubrimiento en varios aspectos, tales como las propiedades anticorrosivas, la degradación hidrolítica o la viabilidad celular [Zolkov, C. et al, “Tissue-derived cell growth on hybrid sol-gel films”, Journal of Materials Chemistr y (2004) 14 (14) , 2200-2205].

Por otra parte, la posibilidad de que los implantes incorporen fármacos en su formulación es una ventaja adicional, ya que permite prevenir o minimizar el riesgo de infección e inflamación, sobre todo, en las primeras etapas de la implantación, dado que existen bacterias que pueden adherirse a la prótesis y formar una cápsula fibrosa alrededor.

En la bibliografía, es posible encontrar distintos métodos para la adición de fármacos en los films de sol-gel. En este sentido, existen métodos basados en la incorporación en el sol de fármacos solubles en agua como, por ejemplo, la vancomicina [Radin, S. y Ducheyne, P. “Controlled release of vancomycin from thin sol-gel films on titanium alloy fracture plate material”, Biomaterials (2007) 28 (9) , 1721-1729]. Sin embargo, estos métodos de liberación controlada a partir de películas sol-gel no han sido hasta el momento muy utilizados. En la solicitud internacional WO2006/082221 se describe un material sintetizado vía sol-gel, en el cual los fármacos se encuentran dispersos dentro de cápsulas poliméricas. Sin embargo, no se hace referencia...

1. Procedimiento para la obtención de un recubrimiento sol-gel polimérico a partir de al menos un precursor de silicio, donde dicho procedimiento se caracteriza porque comprende las siguientes etapas:

(a) la disolución e hidrólisis de al menos un precursor de silicio;

(b) la preparación de al menos una disolución y/o dispersión de al menos una sustancia seleccionada de un grupo que consiste en partículas bioactivas, fármacos y péptidos, así como cualquiera de sus combinaciones;

(c) la mezcla de la disolución obtenida en la etapa (a) con la al menos una disolución y/o dispersión obtenida en la etapa (b) ;

(d) la aplicación de la mezcla obtenida en la etapa (c) sobre al menos un sustrato dando lugar a un sustrato recubierto;

(e) el secado y curado del sustrato recubierto obtenido en la etapa (d) .

2. Procedimiento, de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque comprende una etapa adicional (f) de funcionalización de la superficie del recubrimiento sol-gel obtenido en la etapa (e) mediante la adición de al menos un compuesto organosilano caracterizado porque comprende al menos un grupo funcional capaz de reaccionar con péptidos y/o proteínas.

3. Procedimiento, de acuerdo a la reivindicación 2, caracterizado porque comprende una etapa adicional (g) de anclaje de al menos un péptido y/o proteína a una superficie funcionalizada obtenida en la etapa (f) .

4. Procedimiento, de acuerdo a la reivindicación 3, donde la etapa adicional (g) de anclaje de al menos un péptido y/o proteína a la superficie funcionalizada obtenida en la etapa (f) se lleva a cabo mediante la adición de al menos una disolución del péptido y/o proteína en una proporción comprendida entre 0.1 y 0.2 mg/ml.

5. Procedimiento, de acuerdo a la reivindicación 3 o 4, caracterizado porque comprende una etapa adicional de protección del péptido y/o proteína anclada a la superficie funcionalizada obtenida en la etapa (f) mediante el depósito de al menos un segundo recubrimiento sol-gel obtenido en condiciones de pH neutro y curado a temperatura ambiente.

6. Procedimiento, de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el precursor de silicio consiste en un compuesto organosilano seleccionado de un grupo que consiste en epoxisilano, alquilaminosilano, vinilsilano y metacriloxisilano, así como cualquiera de sus combinaciones.

7. Procedimiento, de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el precursor de silicio es seleccionado de un grupo que consiste en tetraetilortosilicato; glicidoxipropiltrimetoxisilano; aminoetilaminopropiltrimetoxisilano; metiltrietoxisilano; viniltrietoxisilano; metacriloxipropiltrimetoxisilano; aminopropiltrimetoxisilano, mercatopropiltrimetoxisilano; metiltrimetoxisilano; así como cualquiera de sus combinaciones.

8. Procedimiento, de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde en la etapa (a) la disolución del al menos un precursor de silicio se lleva a cabo en al menos un disolvente seleccionado de un grupo que consiste en alcoholes primarios, alcoholes secundarios y alcoholes terciarios.

9. Procedimiento, de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde en la etapa (a) la hidrólisis del al menos un precursor de silicio se lleva a cabo en al menos una disolución acuosa de ácido nítrico.

10. Procedimiento, de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde en la etapa (a) la disolución es sometida a agitación durante un tiempo comprendido entre 90 minutos y 2 horas.

11. Procedimiento, de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde la etapa (b) comprende la aplicación de ultrasonidos durante un tiempo comprendido entre 1 y 5 minutos.

12. Procedimiento, de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde en la etapa (b) la partícula bioactiva se trata de hidroxiapatita en una proporción de un 10% en peso respecto al porcentaje de precursores de silicio.

13. Procedimiento, de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde en la etapa (b) el fármaco se trata de procaína en una proporción inferior a un 20% en peso respecto al porcentaje de precursores de silicio.

14. Procedimiento, de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde en la etapa (d) la aplicación de la mezcla obtenida en la etapa (c) sobre al menos un sustrato se lleva a cabo por inmersión, pulverización o centrifugado.

15. Procedimiento, de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde en la etapa (e) el secado se lleva a cabo durante un tiempo comprendido entre 5 y 20 min a una temperatura de entre 50ºC y 70ºC, seguido de una rampa de calentamiento hasta la temperatura de curado.

16. Procedimiento, de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, donde en la etapa (e) el curado se lleva a cabo a una temperatura de entre 100 y 140ºC y durante un tiempo comprendido entre 60 y 120 minutos.

17. Recubrimiento sol-gel polimérico obtenible a partir de un procedimiento de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.

18. Sustrato caracterizado porque comprende un recubrimiento sol-gel de acuerdo a la reivindicación 17.

19. Sustrato, de acuerdo a la reivindicación 18, donde el espesor del recubrimiento sol-gel se encuentra comprendido entre 0.5 y 4 µm.

20. Uso de un recubrimiento de acuerdo a la reivindicación 17 en aplicaciones biomédicas.

21. Uso, de acuerdo a la reivindicación 20, donde la aplicación biomédica consiste en un implante.

22. Procedimiento de control de la liberación de al menos una sustancia seleccionada de un grupo que consiste en partículas bioactivas, fármacos, péptidos y/o proteínas, así como cualquiera de sus combinaciones, estando dicha sustancia comprendida en un recubrimiento sol-gel polimérico según la reivindicación 17.

23. Procedimiento de control, según la reivindicación 22, caracterizado porque comprende el control de la etapa de curado del proceso de obtención de dicho recubrimiento sol-gel polimérico.

24. Procedimiento de control, según la reivindicación 22 o 23, donde el control de la etapa de curado se lleva a cabo a partir de la caracterización del recubrimiento sol-gel polimérico.

25. Procedimiento de control, de acuerdo a la reivindicación 24, donde la caracterización del recubrimiento sol-gel polimérico se caracteriza porque comprende las siguientes etapas:

(i) preparar el recubrimiento sol-gel polimérico;

(j) variar las condiciones de curado del recubrimiento sol-gel polimérico;

(k) estudiar la evolución de la temperatura de transición vítrea del recubrimiento sol-gel;

(l) definir el proceso de curado.

26. Procedimiento de control, de acuerdo a la reivindicación 25, donde la variación de las condiciones de curado se lleva a cabo desde un curado no severo a una temperatura comprendida entre 35 y 110ºC a un curado severo a una temperatura comprendida entre 110 y 150ºC.

27. Procedimiento de control, de acuerdo a la reivindicación 25 o 26, donde la variación de las condiciones de curado se lleva a cabo en el interior de al menos una cápsula que es introducida en al menos un calorímetro diferencial de barrido.

28. Procedimiento de control, de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 27, donde el estudio de la evolución de la temperatura de transición vítrea del recubrimiento sol-gel se lleva a cabo en al menos un calorímetro diferencial de barrido.