Formulaciones líquidas cannabinoides para administración mucosal.

Una formulación farmacéutica líquida, envasada para suministro mediante la acción de una bomba a través de una bomba mecánica,

para uso en la administración de uno o más cannabinoides por una superficie mucosal, que comprende:

uno o más cannabinoides presentes en la formulación en una cantidad mayor que 10 mg/ml, un disolvente seleccionado de alcoholes C1-C4, un co-disolvente seleccionado de glicoles, alcoholes de azúcar, ésteres de carbonato e hidrocarburos clorados y un contenido en agua menor que 4%; en el que la cantidad total de disolvente y co-disolvente presente en la formulación es mayor que 55% p/p de la formulación y la formulación carece de agente autoemulsionante y/o un propelente fluorado y en el que la formulación presenta una viscosidad tal que cuando se pulveriza a través de la bomba, la formulación presenta un tamaño medio de partícula aerodinámico de 20 a 40 micrómetros.

Formulaciones líquidas cannabinoides para administración mucosal Campo de la Invención La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas y más en particular a formulaciones que contienen cannabinoides para administración mediante un atomizador.

Antecedentes de la Invención Desde hace tiempo se sabe introducir fármacos en el sistema circulatorio sistémico mediante una membrana mucosa contigua para aumentar el comienzo de actividad, potencia, etc.

Por ejemplo, la patente de EE.UU. 3.560.625 describe formulaciones de aerosol para introducir una alcoxibenzamida en el sistema circulatorio sistémico. Se describen dos tipos diferentes de formulaciones de aerosol:

a) tipo hidrocarburo fluorado que comprende 2% en peso de alcoxibenzamida, 18% de etanol y 80% de propelente y b) tipo nebulizador que comprende 0, 5% en peso de alcoxibenzamida, un sistema disolvente mixto que comprende 10, 3% de etanol y 31, 4% de propilenglicol y 57, 8% de agua desionizada.

La patente de EE.UU. 3.560.625 identifica un problema en el hallazgo de un sistema disolvente adecuado para producir un aerosol para inhalación de la orto-etoxibenzamida, debido al hecho de que al tiempo que el etanol era indudablemente el mejor disolvente, una mezcla que contenía más del 18% de etanol en peso producía una reacción oral desagradable que más que compensaba la eficacia de la ruta oral.

La patente internacional WO 01/13866 describe disoluciones semiacuosas de delta-9-tetrahidrocannabinol (L9 THC) . Las disoluciones comprenden etanol, de 10-30% de agua y un glicerol farmacéuticamente aceptable. Las disoluciones se formulan para suministro por inhalación y como tales presentan un tamaño de partícula menor que 10 micrómetros. El agua mejora el reparto y la aerosolización. A modo de ejemplo comparativo se muestra una disolución de L9 THC en una mezcla de alcohol propilenglicol 50/50.

La patente de EE.UU. 4.704.406 se refiere a composiciones farmacéuticas pulverizables con un ácido arilalcanoico adecuado para aplicaciones tópicas.

Lichtman A H et al: European Journal of Pharmacology, vol. 399, nº 2-3, 2.000, páginas 141-149 describen una disolución para suministro en aerosol de delta-9-THC al pulmón con una mezcla de etanol, emulphor y disolución salina.

Cuando el presente solicitante señala que produce formulaciones en aerosol para una sustancia farmacéutica botánica que comprende uno o más cannabinoides era consciente de que la naturaleza altamente lipófila de los cannabinoides podía presentar problemas en la formulación del componente o los componentes activos.

El presente solicitante busca primero desarrollar una formulación para suministro oromucosal, preferiblemente sublingual, en forma de aerosol o pulverización presurizada, como se describe en la solicitud de patente internacional publicada WO 01/66089 (PCT/GB01/01027) . Su enfoque inicial era en sistemas presurizados, con HFC-123a y HFC-227 pero éstos se demostraron no adecuados como disolventes para los cannabinoides. Las formulaciones comprendían L9-THC sintético en cantidades de 0, 164 a 0, 7% p/p, con etanol como el disolvente principal en cantidades hasta 20, 51% en peso. Una composición particular comprendía 0, 164% de L9-THC sintético, 4, 992% de etanol, 4, 992% de propilenglicol y 89, 582% de p134a (propelente) .

El solicitante encontró que incluso a niveles de etanol de 20% en volumen del volumen de formulación total no podían disolver suficientes niveles de L9-THC en una dosis de pulverización estándar para satisfacer las necesidades clínicas, debido a la deficiente solubilidad de los cannabinoides en el propelente. También encontraron que el nivel de etanol no se podía aumentar, ya que las características de suministro de la boquilla del dispositivo se modificaba sustancialmente cuando se aumentaban los disolventes de menor volatilidad por encima de una relación crítica. Los aerosoles propelentes HFC-123a y HFC-227 suministraban un máximo de 7 mg/ml, mientras los estudios clínicos iniciales sugerían que las formulaciones requerirían contener hasta 50 mg de cannabinoides/ml.

Así, los presentes solicitantes se centraron en sistemas de suministro de fármacos autoemulsionantes, como se discute con detalle en un artículo de revisión European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50 (2.000) 179-188, que concluía que la deficiente solubilidad en agua de muchas entidades químicas representa un verdadero reto para el diseño de formulaciones apropiadas dirigidas a mejorar la biodisponibilidad oral.

En la solicitud de patente internacional en tramitación con la presente WO 02/064109 (PCT/GB02/00620) el solicitante describe una amplia variedad de formulaciones que contienen cannabinoides que contienen al menos un agente autoemulsionante. La inclusión de al menos un agente autoemulsionante se creyó necesario para conseguir que la formulación se adhiriera a la superficie mucosal para conseguir suficiente absorción de los cannabinoides. Una formulación particular comprendía 2% en peso de monooleato de glicerol, 5% de CBME de cannabis G1 para dar THC, 5% de CBME de cannabis G5 para dar CBD, 44% de etanol BP y 44% de propilenglicol.

Sorprendentemente, el solicitante ha encontrado que no se requiere en absoluto la presencia de un agente autoemulsionante en una formulación líquida para conseguir un nivel de dosificación satisfactorio por aplicación oromucosal y específicamente sublingual o bucal.

Por supuesto, contrariamente a las explicaciones de la patente de EE.UU. 3.560.625 y el European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50 (2.000) 179-188, han podido producir un vehículo simple y eficaz para suministrar un medicamento lipófilo en una pulverización líquida.

Sumario de la Invención Según un aspecto específico de la presente invención se proporciona una formulación farmacéutica líquida envasada para suministrar mediante la acción de una bomba a través de una bomba mecánica, para uso en la administración de uno o más cannabinoides vía una superficie mucosal, que comprende: uno o más cannabinoides presentes en la formulación en una cantidad mayor que 10 mg/ml, un disolvente seleccionado de alcoholes C1 a C4, un codisolvente seleccionado de glicoles, alcoholes de azúcar, ésteres de carbonato e hidrocarburos clorados y un contenido en agua menor que 4%, en el que la cantidad total de disolvente y co-disolvente presente es mayor que 55% p/p de la formulación y la formulación carece de agente autoemulsionante y/o propelente fluorado y en el que la formulación tiene una viscosidad de manera que cuando se pulveriza a través de la bomba la formulación tiene un tamaño de partícula medio aerodinámico de 20-40 micrómetros.

Preferiblemente, está presente uno o más cannabinoides en la forma de al menos un extracto de al menos una planta de cannabis. La planta o las plantas de cannabis incluyen preferiblemente al menos un quimiovar de cannabis. Lo más preferiblemente, el extracto de la planta será una sustancia farmacéutica botánica (BDS, por sus siglas en inglés) , como se define en la presente memoria. Más preferiblemente incluso la BDS habrá experimentado una etapa de extracción para retirar una proporción sustancial de ceras y otros materiales insolubles en disolvente presentes en el material de la planta.

Opcionalmente, la formulación puede contener adicionalmente un aroma, tal como, por ejemplo, esencia de menta piperita.

La formulación también puede contener, además del cannabinoide o los cannabinoides, un agente activo más, que es preferiblemente un opioide, por ejemplo morfina. Así, se considera proporcionar una formulación que consiste esencialmente en uno o más cannabinoides, etanol, propilenglicol y un opioide, preferiblemente morfina.

Una formulación farmacéutica líquida típica según este aspecto específico de la invención, proporcionada como ejemplo y sin desear estar limitados a la invención, puede contener en un vol., de 1 ml: 25-50 mg/ml de THC, preferiblemente 25 mg/ml o 27 mg/ml (basado en la cantidad de cannabinoide en una sustancia farmacéutica botánica) , 25-50 mg/ml de CBD, preferiblemente 25 mg/ml (basado en la cantidad de cannabinoide en una sustancia farmacéutica botánica) , 0, 5 ml/ml de propilenglicol, 0, 0005 ml/ml de esencia de menta piperita y etanol (anhidro) hasta 1 ml.

Otras formulaciones preferidas incluyen una formulación de "THC alto" que comprende en un vol., de 1 ml: 25 mg/ml o 27 mg/ml de THC (basado en la cantidad de cannabinoide... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica líquida, envasada para suministro mediante la acción de una bomba a través de una bomba mecánica, para uso en la administración de uno o más cannabinoides por una superficie mucosal, que comprende:

uno o más cannabinoides presentes en la formulación en una cantidad mayor que 10 mg/ml, un disolvente seleccionado de alcoholes C1-C4, un co-disolvente seleccionado de glicoles, alcoholes de azúcar, ésteres de carbonato e hidrocarburos clorados y un contenido en agua menor que 4%; en el que la cantidad total de disolvente y co-disolvente presente en la formulación es mayor que 55% p/p de la formulación y la formulación carece de agente autoemulsionante y/o un propelente fluorado y en el que la formulación presenta una viscosidad tal que cuando se pulveriza a través de la bomba, la formulación presenta un tamaño medio de partícula aerodinámico de 20 a 40 micrómetros.

2. Una formulación farmacéutica líquida según la reivindicación 1, en la que el tamaño medio de partícula, cuando se suministra, está en el intervalo de 25 a 35 micrómetros.

3. Una formulación farmacéutica líquida según la reivindicación 1, en la que el tamaño medio de partícula, cuando se suministra, está en el intervalo de 30 a 35 micrómetros.

4. Una formulación farmacéutica líquida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el disolvente es etanol y el co-disolvente es propilenglicol.

5. Una formulación farmacéutica líquida según la reivindicación 4, en la que está presente etanol/propilenglicol en proporciones relativas en peso en el intervalo 60/40 a 40/60.

6. Una formulación farmacéutica líquida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que uno o más cannabinoides están en forma de al menos un extracto de al menos una planta de cannabis.

7. Una formulación farmacéutica líquida según la reivindicación 6, en la que el extracto de al menos una planta de cannabis es una sustancia farmacéutica botánica.

8. Una formulación líquida según la reivindicación 7, en la que la sustancia farmacéutica botánica ha experimentado una etapa de extracción para retirar una proporción sustancial de ceras y otros materiales insolubles en disolvente presentes en material vegetal.

9. Una formulación farmacéutica líquida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que consiste esencialmente en uno o más cannabinoides, etanol y propilenglicol y opcionalmente un aromatizante y/o un opioide.

10. Una formulación farmacéutica líquida según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que uno o más cannabinoides comprenden: tetrahidrocannabinol, L9-tetrahidrocannabinol, L8-tetrahidrocannabinol, L9-tetrahidrocannabinol, análogo propílico, cannabidiol, análogo propílico de cannabidiol, cannabinol, cannabicromeno, análogo propílico de cannabicromeno, cannabigerol o cualquier mezcla de los mismos.

11. Una formulación farmacéutica líquida según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que los cannabinoides incluyen THC y/o CBD.

12. Una formulación farmacéutica líquida según la reivindicación 11, en la que THC y CBD están presentes en una proporción (p/p) de 0, 9:1, 1 a 1, 1:0, 9.

13. Una formulación farmacéutica líquida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende los dos cannabinoides, cannabidiol (CBD) y tetrahidrocannabinol (THC) , o los cannabinoides tetrahidrocannabivarina (THCV) y cannabidivarina (CBDV) , en una proporción predefinida en peso.

14. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 13, que comprende los dos cannabinoides, cannabidiol (CBD) y tetrahidrocannabinol (THC) , en la que el CBD está presente en una cantidad en peso que es mayor que la cantidad en peso de THC.

15. Una formulación según la reivindicación 14, en la que la proporción en peso de CBD a THC es mayor que 2, 5:1.

16. Una formulación según la reivindicación 14 ó 15, en la que la proporción en peso de CBD a THC está en el intervalo de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 3:1.

17. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, que está exenta sustancialmente de cannabinoides distintos de CBD y THC.

18. Una formulación farmacéutica líquida según la reivindicación 13, que comprende los dos cannabinoides, cannabidiol (CBD) y tetrahidrocannabinol (THC) , en la que el THC está presente en una cantidad en peso que es

mayor que la cantidad en peso de CBD.

19. Una formulación según la reivindicación 18, en la que la proporción predefinida en peso de CBD a THC está entre 1:99 y 1:1, 5.

20. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 13, que comprende los dos cannabinoides, tetrahidrocannabivarina (THCV) y cannabidivarina (CBDV) , en la que la CBDV está presente en una cantidad en peso que es mayor que la cantidad de peso de THCV.

21. Una formulación según la reivindicación 20, en la que la proporción en peso de CBDV a THCV es mayor que 1, 5:1.

22. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18 ó 20 a 21 para uso en el tratamiento de enfermedad inflamatoria o cualquier enfermedad o afección durante el transcurso de la cual la tensión oxidativa desempeña una parte.

23. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 17, para uso en el tratamiento de artritis reumatoide o enfermedad del intestino inflamado o enfermedad de Crohn.

24. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 16, para uso en el tratamiento de: trastornos psicóticos, epilepsia, trastornos del movimiento, apoplejía, traumatismo craneal o enfermedades que requieren supresión del apetito.

25. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende cantidades aproximadamente iguales de CBD y THC o THCV y CBDV para el tratamiento de esclerosis múltiple, lesión de médula ósea, neuropatía periférica u otro dolor neurogénico.

26. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende una proporción en peso de THC a CBD o THCV a CBDV de aproximadamente 39:1 a aproximadamente 99:1 para uso en el tratamiento de dolor del cáncer o migraña o para estimulación del apetito.

27. Una formulación farmacéutica líquida que comprende en un vol., de 1 ml: THC 27 mg/ml (basado en la cantidad de cannabinoide en una sustancia farmacéutica botánica) , CBD 25 mg/ml (basado en la cantidad de cannabinoide en una sustancia farmacéutica botánica) , propilenglicol 0, 5 ml/ml, esencia de menta piperita 0, 0005 ml/ml y etanol (anhidro) hasta 1 ml.

28. Una formulación farmacéutica líquida que comprende en un vol., de 1 ml: THC 27 mg/ml (basado en la cantidad de cannabinoide en una sustancia farmacéutica botánica) , propilenglicol 0, 5 ml/ml, esencia de menta piperita 0, 0005 ml/ml y etanol (anhidro) hasta 1 ml.

29. Una formulación farmacéutica líquida que comprende en un vol., de 1 ml: CBD 25 mg/ml (basado en la cantidad de cannabinoide en una sustancia farmacéutica botánica) , propilenglicol 0, 5 ml/ml, esencia de menta piperita 0, 0005 ml/ml y etanol (anhidro) hasta 1 ml.

30. Una formulación líquida según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que uno o más cannabinoides se envasan en una atmósfera inerte.

31. Un atomizador que comprende un botón de separación para descargar una formulación líquida que comprende uno o más cannabinoides, un disolvente y un co-disolvente y un contenido en agua menor que 4%; en el que la cantidad total de disolvente y co-disolvente presente en la formulación es mayor que 55% p/p de la formulación y la formulación carece de agente autoemulsionante y/o un propelente fluorado, como una pulverización con un tamaño medio de partícula aerodinámico d.

2. 40 micrómetros.