Formulación para bioimplantes.

Una formulación farmacéutica y/o veterinaria sólida que puede ser implantada que contiene 2 - 30% (p / p) (conbase en el ingrediente activo) de al menos un agente activo,

que tiene un coeficiente de repartición logarítmicooctanol/agua (log P) en el rango de 0,5 a -3,0, 0,5 - 20% (p / p) de un agente soluble en agua formador de porosseleccionado entre sales inorgánicas, sales orgánicas, azúcares, amino azúcares, aminoácidos, péptidos, proteínassolubles en agua, vitaminas solubles en agua y combinaciones de los mismos, y la estearina necesaria; en dondedicha estearina es un aceite de palma parcialmente hidrogenado que incluye como ácidos grasos principales, C16:0(45%) y C18:0 (53%).

Formulación para bioimplantes

Campo de la invención

La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas y/o veterinarias sólidas que pueden ser implantadas para la liberación continuada de al menos un agente activo. Los agentes activos preferidos incluyen a los agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) (por ejemplo, deslorelina) , antagonistas de GnRH (por ejemplo, cetrorelix) , análogos de la somatostatina (por ejemplo, somatostatina-14 y octreótido) , hipolipemiantes (por ejemplo, simvastatina) , ciclosporinas (por ejemplo, ciclosporina A) , inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (por ejemplo, captopril) , calcitoninas, antagonistas de la sustancia P, analgésicos (por ejemplo, morfina) , antagonistas opioides (por ejemplo, naltrexona) , antidepresivos (por ejemplo, venlafaxina) y agentes antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, el naproxeno sódico) .

Antecedentes de la invención

Por razones que incluyen una mejora de eficacia de la acción y una frecuencia reducida de administración, existe un considerable interés en el desarrollo de formulaciones farmacéuticas y veterinarias, capaces de liberar de forma controlada agentes activos durante períodos prolongados (por ejemplo, hasta 6 meses o más) . Los tipos de agentes farmacéuticos que se beneficiaría particularmente del desarrollo de tales formulaciones son los que son administrados típicamente por los propios pacientes durante largos períodos (por ejemplo la insulina para el tratamiento de la diabetes y los agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) para el control reproductivo y el tratamiento de enfermedades y condiciones que dependen de hormonas sexuales) y requieren de un alto nivel de cumplimiento por parte del paciente. En el contexto veterinario, las formulaciones de liberación prolongada reducirían el estrés causado a menudo al animal y al veterinario/propietario por igual por la necesidad de la administración repetida de agentes activos.

WO 98/08533 A divulga formulaciones de implantes que contienen un agonista o un análogo de péptido diferente de deslorelina, lecitina, y la estearina necesaria.

Los solicitantes de la presente invención han encontrado que la liberación prolongada de al menos un agente activo en humanos y en otros animales durante períodos de 7 días hasta aproximadamente 2 años, se puede lograr mediante el uso de una formulación sólida que contenga estearina como excipiente en combinación con un sustancia que, si bien no se desea quedar ligado por la teoría, parece formar poros y/o grietas en el excipiente para permitir la liberación del (de los) agente (s) activo (s) .

Resumen de la invención

Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica y/o veterinaria sólida que puede ser implantada que comprende de 2 - 30% (p/p) (con base en el ingrediente activo) de al menos un agente activo, que tiene un coeficiente de repartición logarítmico octanol/agua (log P) en el rango de 0, 5 a -3, 0, 0, 5 20% (p/p) de un agente soluble formador de poros seleccionado entre sales inorgánicas, sales orgánicas, azúcares, amino azúcares, aminoácidos, péptidos, proteínas solubles en agua, vitaminas solubles en agua y combinaciones de los mismos, y la estearina necesaria; en donde dicha estearina es un aceite de palma parcialmente hidrogenado que incluye como ácidos grasos principales, C16:0 (45%) y C18:0 (53%) .

En una realización preferida, la formulación comprende aproximadamente 5 - 10% (p/p) (con base en el ingrediente activo) de al menos un agente activo, aproximadamente 1, 0 - 10, 0% (p/p) de un agente formador de poros y la estearina necesaria.

En una realización más preferida, la formulación comprende aproximadamente 5 - 10% (p/p) (con base en el ingrediente activo) de al menos un agente activo, aproximadamente 2, 0 - 5, 0% (p/p) de un agente formador de poros y la estearina necesaria.

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una formulación de la invención para uso en un método para tratar una enfermedad o condición en un humano o en otro animal.

Descripción detallada de la invención

Al menos un agente activo utilizado en la formulación de la presente invención, puede ser seleccionado entre los agentes que tienen importancia farmacéutica o veterinaria y puede ser cualquiera o una combinación de péptidos (por ejemplo, hormonas y antígenos) , polipéptidos y proteínas, y compuestos de ácido nucleico y derivados tales como ADN y ARN.

Los agentes activos preferidos incluyen:

(1) Agonistas de GnRH

Los agonistas particularmente preferidos del péptido GnRH son deslorelina (descrita en US4218439) , eulexina (descrita en FR7923545, WO 86/01105 y en PT100899) , goserelina (descrita en US4100274, US4128638, GB9112859 y GB9112825) , leuprolida (descrita en US4490291, US3972859, US4008209, US4005063, DE2509783 y US4992421) , derivados de dioxalano tal como se describen en EP 413209, triptorelina (descrita en US4010125, US4018726, US4024121, EP 364819 y US5258492) , meterelina (descrita en EP 23904) , buserelina (descrita en US4003884, US4118483 y US4275001) , histrelina (descrita en EP217659) , nafarelina (descrita en US4234571, W093/15722 y EP52510) , lutrelina (descrita en US4089946) , leuprorelina (descrita en Plosker et al., Drugs 48 930 967, 1994) y análogos de LHRH tales como se describen en EP181236, US4608251, US4656247, US4642332, US4010149, US3992365 y US4010249.

Los agonistas de la GnRH más preferidos son goserelina, deslorelina, leuprorelina, triptorelina, meterelina, buserelina, histrelina, nafarelina y combinaciones de los mismos. Las fórmulas de estos compuestos se proporcionan a continuación:

Goserelina C59H84N18O14C2H4O2 Acetato de D-Ser (But) 6Azgly10-LHM, acetato de 3-[5-oxo-L-prolil-L-triptofil-Lseril-L-tirosil- (3-O-tert-butil) -D-seril-L-leucil-L-arginil-L-prolil] cabazamida.

Deslorelina 6-D-triptofan-9- (N-etil-L prolinamida) -10-desglicinamida P Glutamina-Histidina-Triptófano-SerinaTirosina-D Triptófano-Leucina-Arginina-Prolina-etilamida.

Leuprorelina C59H84N18O12, C2H4O2, Acetato de Leuprorelina, acetato de 5-oxo-L-prolil-L-histidil-L-triptofil-L-serilL-tirosil- D-leucil-L-arginil-N-etil-L-prolinamida.

Triptorelina C59H84N18O12, C2H4O2, D-Trp6-LHRH, 5-oxo-L-prolil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-D-triptofil-Lleucil- L-arginil-L-prolilglicinamida.

Meterelina Des Glyl10-2-metil-D-Trp6-pro-etil-amida9 LHRH.

Buserelina C80H86N13, C2H4O2, Acetato de D-Ser (But) 6-Pro9-NEt LHRH, Acetato de Oxo-L-prolil-L-histidil Ltriptofil- L-seril-L-tirosil-O-tert-butil-D-seril-L-leucil-L-arginil-N-etil-L-prolinamida.

Histrelina Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Leu-D (N-bencil) His-Arg-Pro-N-etilamida.

Nafarelina C66H83N17O13, xC2H4O2yH2O, hidrato de acetato de Oxo-L-prolil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-3 (2-naftil) -D-alanil-L-leucil-L-arginil-N-etil-L-prolilglicinaminda.

Las formulaciones de acuerdo la invención que incluyen un agonista de la GnRH como al menos un agente activo pueden ser utilizadas para controlar la función reproductora o para el tratamiento de cualquier enfermedad o condición en donde la reducción de los niveles de la hormona sexual (es decir, testosterona o estradiol) durante un período de tiempo prolongado es beneficiosa. Los ejemplos incluyen el cáncer de próstata, de ovario y el cáncer de mama, trastornos benignos dependientes de la hormona tales como endometriosis, miomas y la tensión premenstrual, los fibroides uterinos, la inducción de la atrofia endometrial antes de una cirugía, la supresión de la actividad de las células germinales en la quimioterapia, el hirsutismo, la disfunción auditiva cíclica, porfiria y pubertad precoz en niños, hipertensión prostática benigna en perros y para su uso en otras condiciones donde la castración se sabe que tienen un efecto clínico benéfico, incluyendo la restauración de la inmunidad mediada por células T.

(2) Antagonistas de la GnRH

Loa antagonistas particularmente preferidos de la GnRH son ramorelix (L-prolona, 1- (N2- (N- (N- (N- (N- (N- (N- (N-acetil-3- (2-naftalenil) -D-alanil) -4-cloro-D-fenilalanil) -D-triptofil) -L-seril) -L-tirosil-O- (6-desoxy-alfa-L-manopiranosil) -D-seril) -Lleucil) -L-arginil) -2- (aminoacrbonil) hirazida, teverelix... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica y/o veterinaria sólida que puede ser implantada que contien.

2. 30% (p / p) (con base en el ingrediente activo) de al menos un agente activo, que tiene un coeficiente de repartición logarítmico octanol/agua (log P) en el rango de 0, 5 a -3, 0, 0, 5 - 20% (p / p) de un agente soluble en agua formador de poros seleccionado entre sales inorgánicas, sales orgánicas, azúcares, amino azúcares, aminoácidos, péptidos, proteínas solubles en agua, vitaminas solubles en agua y combinaciones de los mismos, y la estearina necesaria; en donde dicha estearina es un aceite de palma parcialmente hidrogenado que incluye como ácidos grasos principales, C16:0 (45%) y C18:0 (53%) .

2. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la formulación comprend.

5. 10% (p / p) (con base en el ingrediente activo) de al menos un agente activo, 1, 0 - 10, 0% (p / p) de un agente formador de poros y la estearina necesaria.

3. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la formulación comprend.

5. 10% (p / p) (con base en el ingrediente activo) de al menos un agente activo, 2, 0 - 5, 0% (p / p) de un agente formador de poros y la estearina necesaria.

4. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en donde al menos un agente activo se selecciona a partir de péptidos, polipéptidos, proteínas y compuestos de ácido nucleico.

5. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en donde al menos un agente activo se selecciona a partir de agonistas de la GnRH.

6. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el (los) agonista (s) de la GnRH se selecciona (n) a partir de deslorelina, eulexina, goserelina, leuprolida, triptorelina, meterelina, buserelina, histrelina, nafarelina, lutrelina y leuprorelina.

7. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en donde al menos un agente activo se selecciona a partir de antagonistas de la GnRH.

8. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el antagonista de la GnRH se selecciona a partir de ramorelix, teverelix, cetrorelix, ganirelix, alanex y abarelix.

9. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en donde al menos un agente activo se selecciona a partir de somatostatina-14, ciclopéptidos de octreótido, lanreótido y angiopeptina.

10. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en donde al menos un agente activo es un hipolipemiante se selecciona de cerevastatina, mevastatina, simvastatina, pravastatina y lovastatina.

11. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en donde al menos un agente activo se selecciona a partir de ciclosporinas.

12. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la ciclosporina es ciclosporina A.

13. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en donde al menos un agente activo se selecciona a partir de inhibidores de la enzima que convierten angiotensina.

14. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el inhibidor de la enzima que convierte angiotensina se selecciona a partir de captopril, enalapril, trandolaprilato, perindoprilato, quinaprilato, fasidotrilo, omapatrilato y lisinopril.

15. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en donde al menos un agente activo se selecciona a partir de calcitoninas.

16. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la calcitonina se selecciona a partir de calcitonina humana, calcitonina de salmón y calcitonina porcina.

17. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en donde al menos un agente activo es un antagonista de la sustancia P seleccionada a partir de Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2, Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2, Gln-Phe-Phe-Gly-Lou-Met-NH2, Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2, Phe-Gly-Leu-Met-NH2 y Gly-Leu-Met-NH2.

18. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en donde al menos un agente activo se selecciona a partir de agentes analgésicos.

19. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el agente analgésico se selecciona a partir de morfina, levoríanol, meperidina, bupivacaína, lidocaína, etidocaína y mepivacaína.

20. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en donde al menos un agente activo se 5 selecciona a partir de antagonistas opiáceos.

21. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el antagonista opiáceo se selecciona a partir de naltrexona, naloxona y metadona.

22. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en donde al menos un agente activo se selecciona a partir de agentes antidepresivos.

23. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el agente antidepresivo se selecciona a partir de venlafaxina, triflupromazina, metotrimeprazina, prometazina, buspirona, gepirona y la fluoxetina.

24. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en donde al menos un agente activo se selecciona a partir de agentes antiinflamatorios no esteroideos.

25. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 24, en donde al menos un agente activo es naproxeno,

indometacina sódica, sulindac, tolmelina, acemetacina, zomepirac, ácido mefenámico, fenoprofeno, ácido flufenámico, fenilbutazona, flurbiprofeno, ketoprofeno y axsaina.

26. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en donde al menos un agente activo se selecciona a partir de paroxetina, antagonistas de galanina, activina, fragmentos de inhibina, hormona

adrenocorticotrópica (ACTH) y variantes y fragmentos de los mismos, hormona de crecimiento, eritropoyetina (EPO) , antagonistas de la endotelina, leptina, hormona liberadora de tirotropina (TRH) , y teofilina.

27. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en donde al menos un agente activo se selecciona a partir de antígenos de vacuna y ADN que codifica antígenos de vacuna.

28. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde al menos un agente activo tiene un coeficiente de repartición logarítmico octanol/agua (log P) en el rango de 3, 0 a -3, 0.

29. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde al menos un agente activo 35 tiene un coeficiente de repartición logarítmico octanol/agua (log P) en el rango de 1, 0 a -3, 0.

30. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el agente formador de poros se selecciona a partir de lisina, sulfato de sodio, acetato de sodio, glucosa e hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) .

31. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos un agente activo, es liberado in vitro en solución salina amortiguada con fosfato, tal como se describió aquí anteriormente, a 37º C a una velocidad de 2 µg - 1, 5 mg / día durante al menos 7 días.

45 32. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la formulación está en la forma de perlas que fluyen libremente o barras.

33. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos un agente activo ha sido pretratado con un proceso que comprende al menos dos etapas de liofilización.

34. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 33, en donde el proceso de pretratamiento comprende las etapas de:

(i) formar una solución a.

5. 50% (p / p) del (de los) agente (s) activo (s) , 55 (ii) la liofilización de dicha solución de la etapa (i) ,

(iii) formar una solución a.

25. 75% (p / p) , solución u homogenizado de dicho (s) agente (s) activo (s) liofilizado (s) , y

(iv) la liofilización de dicha solución u homogenizado de la etapa (iii) .

35. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para uso en un método para el 60 tratamiento de una enfermedad o condición en un humano u otro animal.