La invención se refiere a formulaciones de medicamentos para su administración en forma de agujas percutáneas penetrantes sólidas,

"agujas inyectables", fabricadas mediante procesos de polimerización por adición. El proceso de polimerización implica la transformación de una fase líquida que contiene monómeros en un cuerpo sólido monolítico, que contiene el medicamento, con la forma, dureza y rigidez requeridas para ser inyectadas en el tejido subcutáneo mediante sencillos dispositivos empujadores o inyectores. Estos procedimientos permiten la incorporación directa del medicamento a las agujas inyectables, o su incorporación en nano- o micro-partículas preformuladas para preservar la integridad y acción terapéutica del medicamento que contienen, así como de agentes modificadores de la velocidad de degradación, perfil de liberación del medicamento, dureza y rigidez, o inmunogenicidad.

Formulación de medicamentos en forma de agujas percutáneas penetrantes.

Campo de la invención

La invención se refiere a formulaciones de medicamentos para su administración en forma de agujas percutáneas penetrantes sólidas, "agujas inyectables", que pueden ser inyectadas en el tejido subcutáneo mediante sencillos dispositivos empujadores o inyectores. En particular las agujas inyectables objeto de la presente invención están fabricadas mediante procesos de polimerización que permiten la incorporación de medicamentos y que producen como resultado agujas con una dureza suficiente como para atravesar la piel bajo la acción de una fuerza momentánea aplicada por un dispositivo empujador o inyector adecuado.

Estas agujas inyectables ofrecen una alternativa segura, sencilla y eficaz a los sistemas de administración percutánea de medicamentos convencionales basados en agujas hipodérmicas y jeringas, y medicamentos que requieren refrigeración durante su almacenamiento y reconstitución previa a la administración.

Antecedentes de la invención

Una gran cantidad de medicamentos son administrados vía parenteral mediante inyección por personal médico cualificado. Esto implica un primer paso de reconstitución del medicamento con agua estéril, un segundo paso de carga de la jeringa con un volumen apropiado del medicamento disuelto, y un tercer paso de administración al paciente mediante una aguja estéril.

Este proceso de inyección puede resultar problemático, sobre todo en lugares y condiciones donde los recursos técnicos y materiales son limitados. En particular, muchos medicamentos requieren refrigeración en su transporte y almacenamiento, y fallos en la cadena de frío resultan en la pérdida de grandes cantidades de medicamentos. Más aún, la necesidad de reconstitución con agua estéril representa también un problema en caso de contaminación o utilización de volúmenes incorrectos. Una vez administrado el medicamento, la potencial reutilización de la jeringa y aguja supone un serio riesgo de transmisión de agentes infecciosos tales como la hepatitis o el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Estos problemas son particularmente acuciantes en la administración de vacunas en el tercer mundo, donde la Organización Mundial de la Salud ha reconocido la necesidad de métodos alternativos (Jodar L et al. 1998 Revolutionising Immunisations. Genetic Engineering News 18-4; y Clements CJ et al. 2004 Technologies that make administration of vaccines safer. Vaccine 22:2054-2058).

En general los métodos alternativos propuestos hasta la fecha para la administración de fármacos resuelven algunos de los inconvenientes de las agujas y jeringas convencionales, pero en su mayoría no resuelven todos los problemas con una única propuesta. Un ejemplo de ello pueden ser los dispositivos de aviso de rotura de la cadena de frío mediante indicadores colorimétricos en los envoltorios. Otro ejemplo de esto lo constituyen dispositivos basados en agujas y jeringas convencionales que incorporan mecanismos de autodestrucción que evitan su posible reutilización. En general estos dispositivos resultan más costosos que las jeringas y agujas convencionales y no evitan la necesidad de refrigeración, reconstitución y administración por personal especializado. Otro abordaje, descrito por ejemplo en la patente US4891319, es la estabilización de medicamentos mediante la incorporación de excipientes, como es el caso de la trehalosa, que evitan la necesidad de la cadena de frío pero que todavía requieren su reconstitución previa a la inyección. Con el fin de evitar esta necesidad de reconstitución, la patente WO02/032402 propone suspensiones de micropartículas del fármaco estabilizado en líquidos no-acuosos que permiten su inyección. Aún así, la administración de estas suspensiones requiere dispositivos de inyección convencionales o complejos dispositivos de chorro de líquido. Otras alternativas, como la propuesta en WO97/48485, incorporan la administración de partículas que contienen el medicamento mediante dispositivos "balísticos". Un problema de estos sistemas es la necesidad de una fuerza considerable y de sistemas de propulsión basados en potentes resortes, explosión, o chorros de líquido a alta velocidad. Difícilmente pueden administrarse de esta manera medicamentos a la profundidad requerida y mediante sencillos dispositivos desechables de bajo coste.

Un método alternativo en la administración de vacunas que en teoría evita la necesidad de refrigeración, reconstitución, agujas y dispositivos complejos, consiste en la formulación del medicamento en formatos sólidos listos para ser inyectados. Con este acercamiento cabe distinguir propuestas de "proyectiles" administrados a gran velocidad por dispositivos que asemejan armas de fuego, y propuestas de agujas penetrantes "agujas inyectables" administradas a baja velocidad por dispositivos en contacto directo con la piel. Ejemplos de administración de medicamentos mediante proyectiles se incluyen en la patente WO96/140351, que incorpora proyectiles de gran tamaño (7x5 mm) formados por una cabeza de un plástico sólido y un cuerpo cilíndrico hueco que contiene el fármaco. Como método de administración alternativo, se sugiere que el médico o veterinario lleve a cabo una incisión y empuje el proyectil manualmente. En las patentes US3948263 y US4326524 también se hace referencia a dispositivos balísticos en los que el fármaco es disparado por medio de rifles del calibre 0,25''. En particular, la patente US4326524 hace mención a la formulación del medicamento en forma de partículas sólidas y un agente cohesivo que confiere al proyectil la solidez necesaria para resistir el disparo y el posterior impacto. Los proyectiles descritos tienen un diámetro de entre 4,5 y 7,6 mm y una geometría que facilita su vuelo. Las patentes CA1019638 y US3901158 también incorporan dispositivos balísticos de plástico o cristal que se rompen con el impacto liberando el principio activo encapsulado y su aplicación para uso principalmente veterinario. En contraste con los "proyectiles", están las "agujas inyectables" que por sus dimensiones y dureza pueden administrarse mediante sencillos dispositivos empujadores o inyectores en contacto directo con la piel. Estas agujas, por definición, han de ser de pequeñas dimensiones, tener la dureza y rigidez necesaria para su inyección y permitir la incorporación de medicamentos. Como ejemplo, en la patente EP0139286 se describen agujas o barras administrables mediante inyección formuladas a partir de polímeros orgánicos biocompatibles (colágeno, gelatina, albúmina, quitina) y que, presumiblemente por falta de rigidez o dureza, necesitan ser administradas a través de agujas huecas. El documento hace hincapié en evitar la respuesta inmune provocada por la aguja y no propone su potencial aplicación en el campo de las vacunas. Un claro problema en la producción de agujas inyectables a partir de disoluciones acuosas u orgánicas de polímeros es la contracción de volumen resultante de la evaporación del agua o disolvente en el proceso de secado. Esto dificulta en gran medida la fabricación de agujas con las medidas deseadas. La patente WO94/22423 identifica este problema así como la necesidad de una aguja resistente, y propone como método de producción alternativo la extrusión a partir de la mezcla del principio activo con un excipiente y un polímero. Los excipientes y polímeros preferidos son aquellos solubles en medios acuosos como por ejemplo gelatina, colágeno, celulosa, agarosa o albúmina. La patente no desarrolla especialmente la aplicabilidad de las agujas inyectables en el campo de las vacunas. Asimismo, las patentes US5081156 y US4855134 describen formulaciones de interferón o indometacina que incorporan colágeno, gelatina o albúmina como excipientes y proponen formulaciones en forma de agujas o barras a partir del secado de una mezcla o la compresión de polvos. Las agujas resultantes parecen carecer de la rigidez necesaria para ser directamente inyectables ya que se describen métodos de inserción mediante cirugía, un catéter o aguja penetrante. En la patente US5542920 se describen sencillos dispositivos para la incorporación de agujas inyectables con un extremo puntiagudo y rigidez suficiente para penetrar la piel. Las agujas tienen un diámetro preferido de entre 0,2 y 0,8 mm y unos 10 a 30 mm de longitud. Los excipientes mencionados en la fabricación de las agujas son polímeros preformados como gelatina polivinilpirrilidona o ácido poli(láctico-co-glicólico). Tampoco en estos documentos se hace especial mención a su aplicación en el campo de las vacunas, ni métodos para que estas agujas resulten... [Seguir leyendo]

1. Aguja inyectable que contiene una matriz polimérica que incorpora al menos un medicamento durante su polimerización.

2. Aguja inyectable según la reivindicación 1 en la que la matriz polimérica resultante del proceso de polimerización supone al menos un 20% de la masa total de la aguja.

3. Aguja inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que la matriz polimérica es al menos parcialmente biodegradable.

4. Aguja inyectable según cualquiera de la reivindicaciones 1 a 3, en la que la matriz polimérica esta constituida por un polímero de adición.

5. Aguja inyectable según la reivindicación 4, en la que el polímero de adición es del tipo aniónico.

6. Aguja inyectable según la reivindicación 5, en la que el polímero de adición aniónica es un policianoacrilato.

7. Aguja inyectable según la reivindicación 6, en la que el policianoacrilato esta seleccionando entre uno o varios de los policianoacrilatos de alquilo.

8. Aguja inyectable según la reivindicación 7, en la que el grupo alquilo es un metilo, etilo, butilo, octilo, o cualquiera de sus combinaciones.

9. Aguja inyectable según la reivindicación 4, en la que el polímero de adición es del tipo radicálico.

10. Aguja inyectable según la reivindicación 9, en la que el polímero de adición radicálica se selecciona de la lista que comprende: poliacrilato, polimetacrilato, polivinilo, o cualquiera de sus combinaciones.

11. Aguja inyectable según la reivindicación 10, en la que el poliacrilato se selecciona de la lista que comprende: ácido poliacrílico, poliacrilamida, poli-N-isopropilacrilamida, poliacrilato alcalino, poliacrilato alcalino-terreo, poliacrilato de amonio, o cualquiera de sus combinaciones.

12. Aguja inyectable según la reivindicación 10, en la que el polimetacrilato se selecciona de la lista que comprende: ácido polimetacrílico, polimetacrilato alcalino, polimetacrilato alcalino-terreo, polimetacrilato de amonio, polimetacrilato de 2-hidroxipropilo, polimetacrilato de (2-dimetilamino)etilo, polimetacrilato de 1-glicerol, polimetacrilamida, o cualquiera de sus combinaciones.

13. Aguja inyectable según la reivindicación 10, en la que el polivinilo es poli-N-vinilpirrolidona.

14. Aguja inyectable según la reivindicación 4 en la que la matriz polimérica esta constituida por un polímero de adición originado por monómeros monofuncionales.

15. Aguja inyectable según la reivindicación 14 en la que el polímero originado por la polimerización de monómeros monofuncionales es un policianoacrilato, poliacrilato, polimetacrilatos, un policéntrico o cualquiera de sus combinaciones.

16. Aguja inyectable según la reivindicación 4, en la que la matriz polimérica esta constituida por un polímero de adición originado por monómeros multifuncionales.

17. Aguja inyectable según la reivindicación 16 en la que el polímero originado por la polimerización de monómeros multifuncionales es un polidiacrilato, politriacrilato, polidimetacrilato, un politrimetacrilato o cualquiera de sus combinaciones.

18. Aguja inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 que contiene polímeros de condensación.

19. Aguja inyectable según la reivindicación 18 en la que los polímeros de condensación se seleccionan de la lista que comprende: ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímero de ácido láctico y glicólico, policaprolactona, polietilenglicol, ácido polihidroxibutírico, ácido polivalérico, copolímeros de ácido hidroxibutírico y ácido valérico, o cualquiera de sus combinaciones.

20. Aguja inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 que contiene polímeros de origen natural.

21. Aguja inyectable según la reivindicación 20 en la que los polímeros de origen natural se seleccionan de la lista que comprende: celulosa, quitosano, almidón, colágeno, fibronectina, ácido hialurónico, guar, agar, xantano, agarosa, ácido algínico, alginatos, los derivados de cualquiera de los polímeros de origen natural anteriores, o cualquiera de sus combinaciones.

22. Aguja inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 que contiene agentes que contribuyen a una mayor dureza o rigidez.

23. Aguja inyectable según la reivindicación 22 en la que los agentes que contribuyen a una mayor dureza o rigidez se seleccionan de la lista que comprende: óxidos metálicos, biovidrios de composición variada, sales de calcio, sales de carbonatos, sales de fosfatos, silicatos, aluminatos, circonatos u otros metales, o cualquiera de sus combinaciones.

24. Aguja inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 que contiene agentes que contribuyen a una mayor respuesta inmune.

25. Aguja inyectable según la reivindicación 24 en la que los agentes que contribuyen a una mayor respuesta inmune se seleccionan de la lista que comprende: fosfato e hidróxido de aluminio, fosfato de calcio, saponinas, proteosomas, complejos inmunoestimulantes (ISCom), ácido micólico y micolatos, avridina, vitamina A, vitamina E, DDA, muramil dipéptido y tripéptido, lípido A monofosforilado, dimicolato de trehalosa, oligodeoxinucleotidos con motivos CpG, liposomas, citocinas, glucanos, dextranas, lentinanos, glucomananos, galactomananos, acemanano, interferón, interleucinas, virosomas, toxinas bacterianas, levamisol, o cualquiera de sus combinaciones.

26. Aguja inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 en la que el medicamento esta en disolución sólida en la matriz polimérica.

27. Aguja inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 en la que el medicamento esta contenido en partículas o gránulos en la matriz polimérica.

28. Aguja inyectable según las reivindicación 27 en la que las partículas o gránulos están totalmente constituidas por medicamento.

29. Aguja inyectable según la reivindicación 27 en la que las partículas o gránulos contienen también agentes estabilizantes, adyuvantes, y/o surfactantes.

30. Aguja inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 en la que el medicamento esta en forma de un monolito incorporado en la matriz polimérica.

31. Aguja inyectable según la reivindicación 30 en la que el monolito contiene además agentes estabilizantes, adyuvantes, y/o surfactantes.

32. Método de fabricación de agujas inyectables según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 31 que implica una reacción de polimerización.

33. Método de fabricación de agujas inyectables según la reivindicación 32 en la que la reacción de polimerización es una poliadición.

34. Método de fabricación de agujas inyectables según la reivindicación 33 en la que se incorporan a la reacción de poliadición un iniciador y un catalizador.

35. Método de fabricación de agujas inyectables según la reivindicación 34 en la que la iniciación y catálisis de la reacción de poliadición es química.

36. Método de fabricación de agujas inyectables según la reivindicación 34 en la que la iniciación y catálisis de la reacción de poliadición es fotoquímica.

37. Método de fabricación de agujas inyectables según cualquiera de las reivindicaciones 32 a 36 en la que la reacción de polimerización se lleva a cabo durante la conformación de la aguja inyectable.

38. Método de fabricación de agujas inyectables según cualquiera de las reivindicaciones 32 a 37 caracterizado por la disolución del medicamento en un monómero que se polimeriza.

39. Método de fabricación de agujas inyectables según cualquiera de las reivindicaciones 32 a 37 caracterizado por la dispersión del medicamento en un monómero que se polimeriza.

40. Método de fabricación de agujas inyectables según cualquiera de las reivindicaciones 32 a 37 caracterizado por la dispersión de partículas que contienen el medicamento en un monómero que se polimeriza.

41. Método de fabricación según cualquiera de las reivindicaciones 32 a 40 caracterizado porque el monómero disuelve o dispersa además uno o varios polímeros.

42. Método de fabricación de agujas inyectables según cualquiera de las reivindicaciones 32 a 41 caracterizado por el empleo de un disolvente volátil para facilitar la disolución del medicamento y/o los polímeros.

43. Método de fabricación de agujas inyectables según cualquiera de las reivindicaciones 32 a 42 caracterizado por la incorporación de agentes que contribuyen a una mayor dureza o rigidez.

44. Método de fabricación de agujas inyectables según cualquiera de las reivindicaciones 32 a 43 caracterizado por la incorporación de agentes potenciadores de la respuesta inmune.

45. Método de fabricación de agujas inyectables según cualquiera de las reivindicaciones 32 a 44 caracterizado porque la polimerización y conformación se lleva a cabo en un molde.

46. Método de fabricación de agujas inyectables según la reivindicación 45 caracterizado porque el molde conteniendo la aguja se carga directamente en un dispositivo empujador o inyector para la administración subcutánea de la aguja inyectable.

47. Método de fabricación de agujas inyectables según cualquiera de las reivindicaciones 32 a 46 caracterizado porque la polimerización y conformación se lleva a cabo mediante extrusión.

48. Conjunto que comprende una aguja inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 o fabricadas según cualquiera de las reivindicaciones 32 a 47, y un dispositivo empujador o inyector.

49. Uso de una aguja inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 o fabricadas según cualquiera de las reivindicaciones 32 a 47, o del conjunto según la reivindicación 48, en la elaboración de un medicamento.

50. Uso de una aguja inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 o fabricadas según cualquiera de las reivindicaciones 32 a 47, o del conjunto según la reivindicación 48, en la elaboración de un medicamento para administración subcutánea.