Compuesto termosensible para la liberación controlada de sustancias activas o indicador.

La presente invención se refiere a un compuesto termosensible para la liberación controlada de al menos una sustancia activa o indicador, caracterizado porque comprende: (a) un soporte poroso que comprende un conjunto de poros que contienen dicha sustancia activa o indicador; y (b) una capa interfaz que comprende moléculas de naturaleza lipofílica, donde dichas moléculas comprenden un primer extremo unido covalentemente al soporte poroso y un segundo extremo constituido por cadenas orgánicas lipofílicas unidas por interacciones no covalentes a una capa superficial termosensible situada sobre la superficie del soporte poroso, cubriendo los poros, donde dicha capa superficial termosensible comprende sustancias orgánicas de naturaleza lipofílica no polimérica que por encima de una temperatura umbral disminuyen su interacción con la capa interfaz, desbloqueando la entrada de los poros del soporte poroso y liberando la sustancia activa o indicador.

Es asimismo objeto de la invención su procedimiento de obtención y el uso de dicho compuesto para la liberación controlada de sustancias activas e indicador.

Compuesto termosensible para la liberación controlada de sustancias activas o indicador

Campo de la invención

La invención describe un nuevo sistema de liberación controlada de sustancias activas en respuesta a variaciones de la temperatura como estímulo específico. Entra dentro del campo de la invención también la naturaleza de la unión de la parte sensible a la temperatura con aquella que contiene la sustancia activa. Además, se ha desarrollado la metodología para su preparación y utilización.

Antecedentes de la invención

Los sistemas de liberación controlada con respuesta a estímulos ambientales son de interés para una amplia variedad de campos de aplicación, incluyendo biotecnología, medicina, agricultura, medio ambiente, etc. Los estímulos estudiados hasta el momento incluyen entre otros estímulos físicos como variaciones en la temperatura, corriente eléctrica, presión, ultrasonidos, y campos magnéticos. También se encuentran descritos una amplia gama de sistemas que responden a estímulos químicos como pH, disolvente, la presencia de iones, o de ciertas moléculas orgánicas.

Entre ellos, son de especial interés los sistemas con respuesta a variaciones de temperatura en aplicaciones biológicas o farmacéuticas, dado que en general los organismos vivos muestran una temperatura constante, de modo que la variación de tan solo algunos grados puede ser indicativa de sintomatologías o requerir una determinada respuesta. Asimismo, los organismos vivos que no mantienen su temperatura constante, ven influenciada su actividad por este factor.

Hasta el momento, la mayor parte de los sistemas de liberación controlada estimulados por la temperatura se basan en el uso de polímeros orgánicos que varían su tamaño, porosidad y polaridad en función de transiciones de fase, siendo los más importantes los basados en el quitosan y en derivados de la poliacrilamida o policaprolactama. Estos sistemas muestran como principales defectos que no en todos los casos pueden funcionar a temperaturas fisiológicas o se pueden controlar mediante el diseño la temperatura a la que se desea se produzca el cambio. Sus propiedades vienen definidas por procesos de polimerización, en algunos casos complicados, que generan residuos y subproductos y pueden dar lugar a diferentes estructuras con su efecto sobre las propiedades del sistema. Además, suelen presentar amplios rangos de temperatura con liberaciones parciales entre los extremos de liberación y no liberación, lo que disminuye su especificidad y conlleva que se trate de procesos de liberación por lo general lentos. Finalmente, debido a su composición química, la respuesta no solo se produce frente a variaciones de temperatura, sino que otra serie de estímulos presentes en disolución pueden dar lugar a la transición actuando como interferentes. Sería el caso por ejemplo de variaciones en el pH.

Por ello, la presente invención se ha centrado en el desarrollo de sistemas de liberación controlada con la temperatura que sean sencillos de preparar y reproducibles, en los que la liberación se produzca en un estrecho rango de temperatura y en la que la presencia de las especies químicas que se encuentren en el medio no provoquen liberaciones descontroladas.

En las últimas décadas, la combinación de los materiales con respuesta a la temperatura para liberación controlada con soportes inorgánicos ha dado lugar al desarrollo de materiales híbridos orgánico-inorgánicos funcionales, basados en interacciones de tipo supramolecular y que actúan siguiendo las reglas del reconocimiento molecular. Una de las combinaciones más prometedoras es con matrices tridimensionales que proporcionan huecos “almacén” y que pueden alojar en su interior gran variedad y cantidad de moléculas o incluso de macromoléculas. Las estructuras resultantes de estos materiales híbridos son interesantes ya que sus propiedades pueden trascender significativamente a aquellas de sus partes componentes. El desarrollo de materiales con dimensiones (tamaño de partícula y de poro) controlables a escala nanoscópica y con una distribución homogénea, ha permitido la obtención de nuevos materiales con “propiedades a la carta”, aplicables en diversas áreas de la ciencia como la bioquímica, la química analítica (desarrollo de sensores) o la ingeniería de materiales.

Los soportes tridimensionales que se emplean en este tipo de sistemas pueden ser sintetizados en una amplia variedad de morfologías con un tamaño de poro definido, y presentan una elevada superficie específica. En general, se pueden utilizar distintos tipos de materiales porosos tales como óxidos de titanio, polímeros orgánicos, carbones porosos, etc., pero es de destacar por el interés que despiertan las sílices porosas del tipo MCM-n (n=41, 48) , HMS, MSU-n, MSU-V, FSM-16, KSW-2, SBA-n (n= 1, 2, 3, 8, 11-16) UVM-7, UVM-8, M-UVM-7 o M-UVM-8, o la “sílicahollow”. Éstas presentan un tamaño de partícula comprendido generalmente entre 10 nm y varios micrómetros, y una superficie específica de 200 a 1100 m2/g. En esta invención se ha decidido utilizar como ejemplo una sílice porosa de tipo MCM. Los sólidos mesoporosos de la familia MCM son aluminosilicatos con un tamaño de poro comprendido entre 20 y 500 Å y, dependiendo de las condiciones de síntesis, se pueden obtener distintas fases dentro de esta familia (desde la hexagonal en la MCM-41, cúbica en la MCM-48 y laminar en la MCM-50) . Uno de los más estudiados es la MCM-41 debido a que se puede preparar controlando el tamaño de poro (tiene un tamaño de poro entre 2 y 3 nm) , es altamente estable y de fácil preparación.

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El empleo de matrices tridimensionales mesoporosas, es decir, con poros en el rango entre 2 y 50 nm resulta especialmente interesante, ya que son apropiadas como soporte para el desarrollo de materiales híbridos con funciones como el movimiento molecular controlado. Asimismo, puede destacarse la aparición de nuevos materiales híbridos con función de puerta molecular nanoscópica. Este tipo de dispositivos son capaces de controlar la entrada y salida de moléculas de los poros mediante la acción de un estímulo dado, permitiendo el control del trasporte de masa. Resulta muy interesante la posibilidad de liberar especies de interés en un momento dado elegido por el propio usuario sin que se produzca una difusión desde el interior de la matriz hasta el momento elegido. Este hecho, permite la encapsulación y liberación controlada de especies altamente nocivas no sólo para el ser humano, como medicamentos de toxicidad elevada, sino para el medioambiente, como por ejemplo biocidas, que resultan inocuos hasta el momento de su liberación, facilitando enormemente por ejemplo su almacenamiento y transporte hasta el punto de acción. Además, la encapsulación en matrices tridimensionales permite el almacenamiento de la sustancia activa sin tener que modificarla químicamente, ni someterla a medios altamente agresivos como acidez, basicidad o condiciones de óxido-reducción agresivas.

Recientemente se han descrito algunos materiales funcionalizados con puertas moleculares mediante el empleo de estructuras sólidas nanoscópicas organizadas (mesoporosos del tipo MCM-41) en las que se han anclado moléculas orgánicas funcionales en su superficie externa. De esta manera se han descrito materiales funcionalizados con puertas moleculares cuyos ciclos de apertura/cierre están controlados por la presencia de ciertos iones, cambios en el pH del medio, temperatura, reacciones redox, irradiación con luz o en presencia de bio-moléculas. Una de las aplicaciones que se ha dado a este tipo de sistemas es su capacidad de transportar sustancias activas a un sitio específico del organismo y liberarlas de forma controlada mediante estímulos externos o provocados a nivel celular. De entre los sistemas patentados existentes, en las patentes descritas por J. Zink, F. Stoddart y colaboradores (WO 2009/094580 y WO 2009/097439) se utilizan este tipo de materiales para producir una liberación controlada empleando reacciones de oxidación-reducción o cambios de pH como estímulos para el mecanismo de apertura/cierre, mientras que en otros ejemplos, tales como los descritos por V. Lin y colaboradores en US2006/154069 o US2009/0252811, utilizan nanopartículas de CdS o diferentes polímeros para recubrir el material sintetizado.

Pese a la amplia gama de ejemplos de materiales con respuesta a estímulos externos, en el campo de la liberación controlada hay pocas estrategias para conseguir la liberación en función...

1. Compuesto termosensible para la liberación controlada de al menos una sustancia activa o indicador, caracterizado por que comprende:

(a) un soporte poroso que comprende un conjunto de poros que contienen dicha sustancia activa o indicador;

(b) una capa interfaz que comprende moléculas de naturaleza lipofílica, donde dichas moléculas comprenden un primer extremo unido covalentemente al soporte poroso y un segundo extremo constituido por cadenas orgánicas lipofílicas unidas por interacciones no covalentes a una capa superficial termosensible situada sobre la superficie del soporte poroso, cubriendo los poros, donde dicha capa superficial termosensible comprende sustancias orgánicas de naturaleza lipofílica no polimérica que por encima de una temperatura umbral disminuyen su interacción con la capa interfaz, desbloqueando la entrada de los poros del soporte poroso y liberando la sustancia activa o indicador.

2. Compuesto, de acuerdo a la reivindicación 1, donde el soporte poroso está constituido por al menos un material seleccionado de un grupo que consiste en metales, semiconductores, polímeros orgánicos, carbones y óxidos de al menos una especie inorgánica.

3. Compuesto, de acuerdo a la reivindicación 2, donde la especia inorgánica es seleccionada de un grupo que consiste en carbono, titanio, zirconio, silicio, magnesio y boro, así como cualquiera de sus combinaciones.

4. Compuesto, de acuerdo a la reivindicación 1, donde el soporte poroso es sílice con una superficie específica superior a 200 m2/g.

5. Compuesto, de acuerdo a la reivindicación 4, donde el soporte poroso es sílice seleccionada de un grupo que consiste en MCM-41, MCM-48, HMS, MSU-n, MSU-V, FSM-16, KSW-2, SBA-1, SBA-2, SBA-3, SBA-8, SBA-11, SBA12, SBA-13, SBA-14, SBA-15, SBA-16, UVM-7, UVM-8, M-UVM-7, M-UVM-8 y sílica hollow, así como cualquiera de sus combinaciones.

6. Compuesto, de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde las moléculas de naturaleza lipofílica de la capa interfaz comprenden cadenas orgánicas lipofílicas con más de 7 carbonos.

7. Compuesto, de acuerdo a la reivindicación 6, donde las cadenas orgánicas lipofílicas comprenden adicionalmente al menos un heteroátomo seleccionado de un grupo que consiste en O, N, P y S.

8. Compuesto, de acuerdo a la reivindicación 6 o 7, donde las cadenas orgánicas lipofílicas son cadenas alquílicas.

9. Compuesto, de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde las sustancias que comprenden la capa superficial termosensible consisten en hidrocarburos con más de 9 carbonos.

10. Compuesto, de acuerdo a la reivindicación 9, donde los hidrocarburos con más de 9 carbonos comprenden al menos un heteroátomo seleccionado de un grupo que consiste en O, N, P y S.

11. Compuesto, de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la capa superficial termosensible comprende alcanos de entre 12 y 60 carbonos.

12. Compuesto, de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el soporte poroso presenta una estructura submicrométrica, en forma de material nanoparticulado formado por nanopartículas de un tamaño comprendido entre 0 y 750 nm.

13. Compuesto, de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el soporte poroso comprende nanopartículas magnéticas o de oro ocluidas en dicho soporte poroso.

14. Compuesto, de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que se presenta suspendido en disolución, en forma de polvo, sobre fibras textiles o embebido en polímeros.

15. Compuesto, de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que las sustancias activas consisten en sustancias biológicamente activas con un tamaño adecuado para ser introducidas en el interior de los poros del soporte poroso, siendo además dichas sustancias activas inertes respecto al material que constituye el soporte poroso.

16. Compuesto, de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde las sustancias activas son seleccionadas de un grupo que consiste en moléculas para el tratamiento contra el cáncer, ácidos nucleicos, moléculas antioxidantes, moléculas encapsuladas farmacológicamente activas y biocidas, así como cualquiera de sus combinaciones.

17. Compuesto, de acuerdo a la reivindicación 16, donde las moléculas encapsuladas farmacológicamente activas son seleccionadas de un grupo que consiste en analgésicos, hormonas, esteroides, antiepilépticos, antihipertensivos,

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antibióticos, agentes antivirales, cardioestimulantes, polipéptidos, hidratantes, hormonas, agentes de contraste, enzimas y anticuerpos, así como cualquiera de sus combinaciones.

18. Procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado por que comprende:

a) suspender un soporte poroso funcionalizado superficialmente con una capa interfaz que comprende moléculas de naturaleza lipofílica en un disolvente apolar;

b) añadir a la suspensión obtenida en la etapa anterior, las sustancias de naturaleza lipofílica no polimérica que comprenden la capa superficial termosensible, y agitar para favorecer la formación de una estructura supramolecular;

c) eliminar el disolvente y secar el compuesto obtenido.

19. Procedimiento, de acuerdo a la reivindicación 18, donde el disolvente apolar es un alcano con menos de 10 carbonos.

20. Procedimiento, de acuerdo a la reivindicación 19, donde el disolvente apolar es hexano.

21. Procedimiento, de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, donde la suspensión se logra por sonicación entre 1 minuto y 6 horas.

22. Procedimiento, de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, donde el disolvente se elimina mediante centrifugación.

23. Uso de un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la liberación controlada de la sustancia activa o indicador contenida en los poros del soporte poroso.

24. Uso, de acuerdo a la reivindicación 23, donde la liberación controlada de la sustancia activa se lleva a cabo en disolución, al aire, sobre la piel o en sistemas biológicos o celulares.

25. Uso, de acuerdo a la reivindicación 23 o 24, caracterizado por que comprende elevar la temperatura del sistema descrito hasta alcanzar la temperatura umbral a la que se produce una disminución en las interacciones entre la capa interfaz y la capa superficial termosensible, desbloqueando los poros del soporte poroso y liberando al medio la sustancia activa o indicador contenida en dichos poros.

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