Una combinación de dos secuencias peptídicas bioactivas y repetitivas de pro-opiomelanocortina para uso en medicina,

siendo dichas secuencias SYSMEHFRWGKPV e YGGFM, en la cual la combinación es SYSMEHFRWGKPV e YGGFM, o se selecciona de YGGFMSYSMEHFRWGKPVYGGFM, YGGFMSYSMEHFRWGKPV o SYSMEHFRWGKPVYGGFM.

Combinación de dos regiones bioactivas de la hormona pro-opiomelanocortina.

1) ÁREA TÉCNICA DE LA INVENCIÓN

La invención es una combinación de dos péptidos bioactivos extraídos de la hormona pro-opiomelanocortina, que permite efectos citoprotectores aditivos y modulación de la respuesta inflamatoria y la curación de tejidos/heridas. La combinación de dos péptidos de pro-opiomelanocortina permite mejores efectos farmacológicos y curación de lesiones tisulares.

J.M. Lipton et al (Immunol. Today 18 (3) (1997) 140-145) describe las acciones anti-inflamatorias del neuroinmunomodulador α-MSH. N. P. Protnikoff et al. (Clin. Immuno. Immunop. 82 (2) (1997) 93-101) describe la metionina-encefalina (met-encefalina) y sus efectos sobre la función inmune humana.

2) PROBLEMA TÉCNICO

Las partes bioactivas de las secuencias de proteínas y genes tienen a menudo una longitud de 5 a 15 aminoácidos y péptidos repetitivos, separados por los bloques mayores de aminoácidos de función indefinida (1-5) . Pueden utilizarse análisis por computadora para la extracción de tales motivos y la manipulación subsiguiente con los efectos bioactivos de sus regiones proteínicas (1-5) . La invención representa una combinación de dos regiones repetitivas y bioactivas de la hormona pro-opiomelanocortina que exhibe efectos aditivos citoprotectores y farmacológicos.

3) DESCRIPCIÓN TÉCNICA

Los motivos peptídicos repetitivos dentro de una proteína simple o una familia de proteínas representan, junto con sus secuencias complementarias coincidentes, regiones que están ligadas a la bioactividad de las estructuras moleculares mayores (1-5) .

Las técnicas modernas de programación, el desarrollo de los soportes lógicos y las bases de datos de las estructuras de proteínas y genes han permitido la modelización por computadora de estructuras repetitivas, bioactivas y complementarias de un gran número de proteínas diferentes (1-5) . Como consecuencia, la extracción de motivos cortos y repetitivos puede realizarse en un ordenador personal rápida y fácilmente (1-5) . Los autores de la invención analizaron péptidos repetitivos y bioactivos de la molécula pro-opiomelanocortina por medio del software SCAN (3-5) a fin de obtener una combinación posible de elementos con efectos farmacológicos y citoprotectores aditivos.

4) PROPÓSITO DE LA INVENCIÓN (Descripción de la invención)

El propósito de la invención es obtener efectos citoprotectores farmacológicos aditivos por combinación de dos péptidos repetitivos y bioactivos de la molécula de la hormona pro-opiomelanocortina.

La innovación estriba en el hecho de que, en lugar del cribado farmacológico aleatorio de diferentes motivos de la proteína pro-opiomelanocortina, se utilizó el software SCAN para extraer dos secuencias repetitivas y bioactivas (SYSMEHFRWGKPV e YGGFM) . Dos secuencias extraídas están presentes en las moléculas siguientes: precursor de pro-opiomelanocortina, pro-opiomelanocortina, corticotropina, melanotropina, lipotropina beta, proencefalina, preproencefalina, endorfina beta y adrenorfina (Tabla 1) .

Los fragmentos de péptidos bioactivos SYSMEHFRWGKPV e YGGFM se testaron individualmente y en combinación, por medio del modelo estándar de citoprotección de las lesiones gástricas inducidas por etanol de 96% en ratas macho Wistar (6, 7) . En el grupo de control de 8 animales tratados con solución salina fisiológica, el área de lesiones era 255, 5 ±78, 1 mm2 (valor medio ± desviación estándar, Figura 1) (7) . En el grupo de 8 animales tratados con la combinación de péptidos SYSMEHFRWGKPV (1 mg/kg) e YGGFM (10 mg/kg) , el área de lesiones gástricas era 0, 3 ± 0, 7 mm2 (p < 0, 05 comparada con los controles, Figura 1) (7) . En el grupo de 8 animales tratados con el péptido SYSMEHFRWGKPV (1 mg/kg) el área de lesiones gástricas era 5, 9 ± 8 mm2 (p < 0, 05 comparado con los controles, Figura 1) (7) . En el grupo de 8 animales tratados con el péptido YGGFM (10 mg/kg) el área de las lesiones gástricas era 139, 4 ± 36, 1 mm2 (p < 0, 05 comparado con los controles, Figura 1) (7) . La combinación de los péptidos SYSMEHFRWGKPV e YGGFM proporcionó el mejor efecto citoprotector puede utilizarse en medicina como medicamento. Los péptidos, o su combinación, no exhibían efecto irritante alguno sobre la mucosa gástrica normal (7) .

5) FIGURAS Y TABLAS

La Tabla 1 define la combinación de dos secuencias bioactivas de pro-opiomelanocortina y tres combinaciones de sus formas químicas estructurales.

La Figura 1 define los efectos citoprotectores de los fragmentos peptídicos bioactivos SYSMEHFRWGKPV e YGGFM de la molécula de pro-opiomelanocortina, y su combinación, en el modelo de las lesiones gástricas inducidas por etanol en las ratas.

6) DESCRIPCIÓN DE LAS POSIBLES APLICACIONES DE LA INVENCIÓN

Las secuencias bioactivas, y la combinación de sus fórmulas estructurales definidas en la Tabla 1 pueden utilizarse como los péptidos bioactivos para la modulación de la inflamación y curación de las heridas. El propósito de definir las fórmulas estructurales de la invención a partir de las regiones bioactivas de la hormona pro-opiomelanocortina (6

9) , es obtener fórmulas estructurales (secuencias) de los fármacos potenciales de una manera rápida y eficiente.

La finalidad de la invención es obtener el fármaco que previene y detiene el deterioro de tejidos y órganos en enfermedades inflamatorias y autoinmunes, así como en traumatismos, infecciones y quemaduras del:

1. tejido conectivo, articulaciones y huesos

2. sistema nervioso central y periférico, nervio óptico, ojo y oído

10 3. piel, cabello y uñas

4. sistema digestivo, hígado, páncreas, cavidad oral dientes y senos

5. sistema inmune, ganglios linfáticos de la médula ósea y bazo

6. sistema cardiovascular

7. sistema respiratorio

15 8. sistema reproductivo 6) APLICACIONES INDUSTRIALES DE LA INVENCIÓN Las secuencias bioactivas de la pro-opiomelanocortina, como se definen por la invención, pueden aplicarse por vía

subcutánea, intramuscular, intraperitoneal e intravenosa. Aplicaciones tópicas incluyen ungüentos, cremas, geles, supositorios, supositorios vaginales, gotas oftálmicas y gotas para los oídos. 20 REFERENCIAS

TABLAS Y FIGURAS

Tabla 1. La combinación de dos motivos proteínicos bioactivos y repetitivos (péptido YGGFM y péptido SYSMEHFRWGKPV) se determinó por ordenador por medio del software SCAN (3-5) a partir de las moléculas del

precursor de pro-opiomelanocortina y pro-opiomelanocortina. El péptido repetitivo YGGFM está presente también en las moléculas de preproencefalina, proencefalina, lipotropina beta, endorfina beta y adrenorfina (a) . El péptido SYSMEHFRWGKPV está presente adicionalmente en las moléculas de melanotropina y corticotropina (b) .

La combinación de los péptidos bioactivos YGGFM y SYSMEHFRWGKPV de la molécula pro-opiomelanocortina se describe en esta memoria. Otra combinación de dos secuencias de ambos péptidos se describe en esta memoria por las fórmulas estructurales: YGGFMSYSMEHFRWGKPVYGGFM, YGGFMSYSMEHFRWGKPV, SYSMEHFRWGKPVYGGFM.

(a)

(b)

Figura 1. Efectos citoprotectores de los fragmentos peptídicos bioactivos SYSMEHFRWGKPV e YGGFM de la 10 molécula pro-opiomelanocortina en el modelo de la rata de las lesiones gástricas inducidas por etanol. La combinación de secuencias SYSMEHFRWGKPV + YGGFM exhibe efectos citoprotectores más intensos que las secuencias... [Seguir leyendo]

1. Una combinación de dos secuencias peptídicas bioactivas y repetitivas de pro-opiomelanocortina para uso en medicina, siendo dichas secuencias SYSMEHFRWGKPV e YGGFM, en la cual la combinación es SYSMEHFRWGKPV e YGGFM, o se selecciona de YGGFMSYSMEHFRWGKPVYGGFM,

5 YGGFMSYSMEHFRWGKPV o SYSMEHFRWGKPVYGGFM.

2. Una combinación de dos secuencias peptídicas bioactivas y repetitivas de pro-opiomelanocortina de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual la combinación consiste en dos péptidos diferentes SYSMEHFRWGKPV e YGGFM.

3. Una combinación de dos secuencias peptídicas bioactivas y repetitivas de pro-opiomelanocortina de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual la secuencia peptídica es YGGFMSYSMEHFRWGKPVYGGFM.

4. Una combinación de dos secuencias peptídicas bioactivas y repetitivas de pro-opiomelanocortina de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual la secuencia peptídica es YGGFMSYSMEHFRWGKPV.

5. Una combinación de dos secuencias peptídicas bioactivas y repetitivas de pro-opiomelanocortina de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual la secuencia peptídica es SYSMEHFRWGKPVYGGFM

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