UTILIZACIÓN DE POLÍMEROS BIOCOMPATIBLES PARA LA PREPARACIÓN DE UNA COMPOSICIÓN O DE UN DISPOSITIVO MEDICINAL.

Utilización de un polímero biocompatible, que responde a la fórmula general (I) siguiente A representa la glucosa,

X representa un agrupamiento RCOOR', AaXxYy (I) Y representa un agrupamiento O o N-sulfonato fijado sobre A y que responde a una de las fórmulas siguientes -ROSO3R', -RNSO3R', en las que: R representa una cadena hidrocarbonada alifática, eventualmente ramificada y/o insaturada y que puede contener uno o varios ciclos aromáticos y R' representa un átomo de hidrógeno o un catión, a representa el número de monómeros, y a es tal que la masa de dichos polímeros de fórmula (I) es mayor que aproximadamente 2.000 Daltons, x representa el grado de substitución de los monómeros A por agrupamientos X, y x está comprendido entre aproximadamente 20 y 150 % y representa el grado de substitución de los monómeros A por agrupamientos Y, e y está comprendido entre aproximadamente 30 y 150 %, para la preparación de una composición farmacéutica, dermatológica o cosmética o de un dispositivo medicinal destinado a la prevención, al alivio del dolor

La presente invención se refiere al campo de la prevención, del alivio o del tratamiento del dolor.

La invención tiene por objeto, de una manera más particular, la utilización de polímeros biocompatibles de fórmula general Aa.RxY`y, que está definida más adelante, para llevar a cabo la preparación de una composición 5 farmacéutica, dermatológica o cosmética o de un dispositivo medicinal, que están destinados a la prevención, al alivio del dolor.

Se conocen en el estado de la técnica compuestos denominados HBGFPP, que tienen la capacidad de acelerar los procesos de reparación de las lesiones:

- de tejidos nerviosos como se ha descrito en la patente FR 94/03806, 10

- de tejidos musculares en la patente US 5,852,003,

y

- del tracto digestivo en la patente US 5,852,004.

De la misma manera, en la patente FR 2781485 ha sido descrita una familia de moléculas, designadas con RGTA, que presentan propiedades notables, principalmente efectos protectores contra los radicales libres, efectos 15 de prevención de la formación de fibrosis y efectos de regulación de la homeostasis tisular en general y de los tejidos óseos en particular.

De este modo, las RGTA han sido descritas como agentes de cicatrización de lesiones de la piel, de la córnea, de los huesos planos y largos, de los tejidos isquémicos como los tejidos de los músculos esqueléticos o cardíacos o nerviosos, o incluso de las enfermedades neurodegenerativas o incluso de los tejidos irradiados. Los 20 HBGFPP y, de una manera más particular, las RGTA, son, por lo tanto, agentes que favorecen la cicatrización y la regeneración tisulares en general independientemente de los tipos de lesión y esto, en la medida en que actúan como agentes de potencialización y de protección de los factores de crecimiento presentes de manera natural en los tejidos.

De la misma manera, en la solicitud de patente francesa publicada bajo el No. 2 718 025, se ha descrito que 25 los HBGFPP son agentes que presentan actividades antiinflamatorias por inhibición de ciertos enzimas de la inflamación como la elastasa leucocitaria.

Por otra parte, la solicitud de patente francesa publicada bajo el No. 2 461 724 así como la patente US 4,740,594 describen derivados de dextrano, que contienen residuos carboximetilo, carboximetilo bencilamida sulfonato (derivados carboxilados y sulfatados del dextrano) que presentan actividades antiinflamatorias por 30 inhibición del complemento. De una manera más reciente, estas mismas propiedades han sido descritas para derivados sulfatados de fucanos o de dextrano desprovistos de agrupamiento bencilamina (Fisher, et al., Mol Immunol., 1994, 31 (4) p 247 y Maiga et al., Carbohydrate Polymers, 1997, 32, 89-93).

Independientemente de las actividades de regeneración, se ha puesto en evidencia ahora una actividad de los polímeros biocompatibles sobre el dolor. 35

En efecto, estos compuestos muestran una capacidad insospechada para disminuir, aliviar o suprimir el dolor.

Estos efectos han sido observados al cabo de algunos minutos siguientes a la aplicación de los polímeros biocompatibles y su acción de alivio del dolor y a continuación el efecto del sentimiento de confort resultante, tiene una duración de varias horas, incluso de varios días. Estos efectos se obtienen con cada nueva aplicación de 40 polímeros biocompatibles. Estos compuestos no solamente actúan sobre los tejidos lesionados o irritados sino que también lo hacen sobre los tejidos sanos, sin que las lesiones tisulares sean necesariamente visibles.

Estos efectos de alivio sobre el tratamiento del dolor y el sentimiento de confort han sido observados en todos los tipos de dolor independientemente del origen del dolor o de la naturaleza de los tejidos implicados, por medio de la aplicación local o sistémica o por administración por vía oral o por vía aérea. Estos efectos han sido 45 observados de una manera más particular en tejidos de superficie en contacto directo con el exterior como la piel, la córnea, o el tímpano o sobre tejidos en contacto indirecto como las mucosas del tracto digestivo, las vías respiratorias nasales y pulmonares. Los dolores sobre tejidos más profundos y, por lo tanto, más difícilmente accesibles, como los músculos, los tendones o las articulaciones (rodillas, codos), o los huesos del pie después de una cirugía ortopédica, han sido aliviados por medio de la aplicación local sobre la piel al nivel de la zona dolorida, 50 por medio de inyección local o sistémica así como por medio de administración oral. Curiosamente, la administración oral puntual ha permitido de la misma manera aliviar cefaleas y la administración oral diaria durante varias semanas

ha permitido tratar dolores crónicos del sistema locomotor o dorsales, de los tejidos nerviosos, de las mucosas de los tractos digestivos o pulmonares y de los tejidos cutáneos. La aplicación de polímeros biocompatibles puede hacerse de una manera preventiva, inmediatamente después de la lesión, en el lugar de la lesión y se puede prevenir o atenuar significativamente el dolor. De la misma manera, la aplicación sobre una piel no lesionada y aparentemente sana, pero sensible y que proporcione un sentimiento de incomodidad descrito por la expresión de 5 «nervios a flor de piel», provoca en ciertos casos un sentimiento de confort y de bienestar; lo mismo ocurre en el caso de las personas de edad avanzada que tienen pieles rugosas y secas denominadas «piel de lagarto». De la misma manera, la absorción por vía oral da esta sensación de confort y de bienestar. De igual modo, la administración por vía aérea permite calmar una irritación y aliviar efectos de sofocación, de opresión respiratoria y la tos. 10

Por lo tanto, estos efectos son muy diferentes de aquellos efectos de estimulación de la cicatrización y de la regeneración tisular que han sido descritos en el estado de la técnica, tanto por su naturaleza cuanto por la rapidez con la que son percibidos.

Como consecuencia, la invención tiene por objeto la utilización de un polímero biocompatible que responde a la fórmula general (I) siguiente 15

AaXxYy (I)

en la que:

A representa la glucosa,

X representa un agrupamiento RCOOR',

Y representa un agrupamiento O o N-sulfonato fijado sobre A y que responde a una de las fórmulas siguientes 20 -ROSO3R', -RNSO3R', en las que:

R representa una cadena hidrocarbonada alifática, eventualmente ramificada y/o insaturada y que puede contener uno o varios ciclos aromáticos y R' representa un átomo de hidrógeno o un catión,

a representa el número de monómeros, y a es tal que la masa de dichos polímeros de fórmula (I) es mayor que aproximadamente 2.000 Daltons, 25

x representa el grado de substitución de los monómeros A por agrupamientos X, y x está comprendido entre aproximadamente 20 y 150 %

y representa el grado de substitución de los monómeros A por agrupamientos Y, e y está comprendido entre aproximadamente 30 y 150 %,

para llevar a cabo la preparación de una composición farmacéutica, dermatológica o cosmética o de un dispositivo 30 medicinal destinado a la prevención, al alivio del dolor.

La presente invención se refiere, de una manera más particular, a polímeros poco degradados por las glicanasas de mamíferos y/o de bacterias y que presentan una baja actividad anticoagulante. Se entenderá por «poco degradados por las glicanasas», en el ámbito de la presente invención, aquellos polímeros que, puestos en solución con estas glicanasas, son degradados en menos de un 50 % mientras que, en las mismas condiciones, los 35 substratos glicosaminoglicanos de mamíferos son degradados en un 100 %. Un procedimiento para llevar a cabo la medición está dado en el ejemplo 1. Se entenderá por «baja actividad anticoagulante», en el ámbito de la presente invención, una actividad anticoagulante menor que la décima parte de la de la heparina (<20 UI). Por lo tanto, quedan excluidos de la presente invención los glicosaminoglicanos de origen animal como la heparina y los heparanos sulfatos, las condroitinas, los dermatanos o los queratano sulfatos y el ácido hialurónico. 40

El número de monómeros A definido en la fórmula (I) por «a» es tal, que la masa de dichos polímeros de fórmula (I) es mayor que aproximadamente 2.000...

1. Utilización de un polímero biocompatible, que responde a la fórmula general (I) siguiente

AaXxYy (I)

en la que:

A representa la glucosa,

X representa un agrupamiento RCOOR', 5

Y representa un agrupamiento O o N-sulfonato fijado sobre A y que responde a una de las fórmulas siguientes -ROSO3R', -RNSO3R', en las que:

R representa una cadena hidrocarbonada alifática, eventualmente ramificada y/o insaturada y que puede contener uno o varios ciclos aromáticos y R' representa un átomo de hidrógeno o un catión,

a representa el número de monómeros, y a es tal que la masa de dichos polímeros de fórmula (I) es mayor 10 que aproximadamente 2.000 Daltons,

x representa el grado de substitución de los monómeros A por agrupamientos X, y x está comprendido entre aproximadamente 20 y 150 %

y representa el grado de substitución de los monómeros A por agrupamientos Y, e y está comprendido entre aproximadamente 30 y 150 %, 15

para la preparación de una composición farmacéutica, dermatológica o cosmética o de un dispositivo medicinal destinado a la prevención, al alivio del dolor.

2. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el radical R se elige entre un agrupamiento alquilo, alilo, arilo, lineales o ramificados.

3. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque dicho 20 polímero biocompatible comprende agrupamientos químicos funcionales Z, diferentes de X y de Y, elegidos entre aminoácidos, ácidos grasos, alcoholes grasos, ceramidas, secuencias nucleotídicas de direccionado.

4. Utilización según la reivindicación 3, caracterizada porque el grado de substitución del conjunto de los monómeros A por agrupamientos Z representado por «z» está comprendido entre 0 y 50 %.

5. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la 25 composición farmacéutica o dermatológica o el dispositivo medicinal están destinados a prevenir, a aliviar y/o a tratar los dolores inducidos por lesiones o irritaciones en el caso de un individuo al nivel de una zona de contacto con un medio externo.

6. Utilización según la reivindicación 5, caracterizada porque dichas lesiones e irritaciones se eligen entre las lesiones cutáneas, las lesiones de la córnea, las lesiones del tímpano, las lesiones del tracto digestivo, las 30 lesiones del tracto respiratorio tales como las lesiones de los tejidos de las vías aéreas y pulmonares y las lesiones del tracto urogenital.

7. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la composición farmacéutica o dermatológica o el dispositivo medicinal están destinados a prevenir, a aliviar y/o a tratar dolores al nivel de los tendones y/o de los cartílagos y/o de las articulaciones y/o de la espalda y/o de los músculos y, de una 35 manera general, después de un golpe y/o de los dolores difusos tales como los dolores difusos al nivel del vientre, de la cabeza tales como las cefaleas.

8. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la composición farmacéutica o dermatológica o el dispositivo medicinal está destinado a prevenir, a aliviar y/o a tratar el dolor inducido por 40

○ las quemaduras cutáneas profundas, particularmente las quemaduras profundas de segundo grado;

o las cicatrices y el tejido cicatricial;

o las úlceras de la piel y/o de las mucosas y/o de la córnea;

o las neuropatías periféricas y/o degenerativas;

o los herpes labiales; 45

o las grietas, particularmente las grietas de los dedos;

o una hiperqueratinización de la piel, una psoriasis, un eccema o un zoster;

o una operación quirúrgica;

o una radioterapia;

o una lesión del tímpano; 5

o el asma y/o las rinitis y/o las obstrucciones de los bronquios;

o las aftas y/o las enfermedades de garganta y/o los dolores dentales;

o las artrosis y las arterias.

Sigue una hoja de dibujos.

Figura 1

Determinación de la estructura genérica de las RGTA

A = monómero

a = número de monómeros

X = una función carboxílica Y = una función sulfonato Z = otro agrupamiento

x = grado de substitución y = grado de substitución z = grado de substitución