Uso de compuestos de formula **Fórmula** donde los restos R, es un cation de un metal alcalino,

en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cronicas derivadas de procesos inflamatorios

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se engloba dentro del campo de fármacos para el tratamiento de procesos inflamatorios; concretamente, se refiere al uso de derivados de la 2,3-dehidronaringenina (apigenina), de fórmula (I), para el tratamiento o profilaxis de procesos inflamatorios y enfermedades crónicas derivadas de procesos inflamatorios, así como a una composición farmacéutica que los contiene, junto con excipientes.

ESTADO DE LA TÉCNICA

Uno de los mayores problemas de salud en la sociedad actual está relacionado con los procesos inflamatorios y enfermedades derivadas de los mismos, debido a las molestias y el dolor que provocan en el paciente. Un ejemplo clásico de este tipo de enfermedades relacionadas con procesos inflamatorios es la artritis reumatoide (de ahora en adelante, AR). El tratamiento de la artritis reumatoide con medicamentos incluye dos grandes grupos de fármacos: uno de ellos engloba a los que sirven para aliviar el dolor y la inflamación a corto plazo. Son útiles para bajar la inflamación y sobrellevar el dolor del "día a día", pero no sirven para modificar la evolución de la enfermedad a largo plazo. En este grupo se encuentran los llamados antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los corticoides.

Los AINE son inhibidores de las ciclooxigenasas. Las reacciones adversas más frecuentes de los AINE, las gastrointestinales, se relacionan con su naturaleza acídica y con la inhibición de las prostaglandinas. Puede expresarse por diversas lesiones, que oscilan desde la gastritis a la úlcera, preferentemente gástrica. Éstas pueden ser asintomáticas o bien manifestarse con sangrado microscópico o hemorragia digestiva franca. Son factores de riesgo para presentar estas complicaciones la edad avanzada y la historia previa de epigastralgias o de úlcera péptica. Es aconsejable la toma de un protector gástrico en estos pacientes y es necesario vigilar la aparición de molestias digestivas inusuales o cambios en la deposición sugestivos de sangrado digestivo.

Los AINE pueden llegar a producir una disminución del aclaramiento de creatinina, al afectar la función vasodilatadora de las prostaglandinas. Esto es particularmente importante en pacientes de edad avanzada y en aquellos con función renal previamente dañada. Los pacientes pueden llegar a desarrollar nefropatía intersticial aguda, necrosis papilar y, raramente, síndrome nefrótico. Menos frecuentes son los efectos secundarios cutáneos, hepáticos, hematológicos o neurológicos. La elección de un AINE concreto es empírica, y debe basarse en la farmacocinética de cada preparado, incluyendo su vida media y su toxicidad, así como el grado de dolor o inflamación del proceso articular. Se debe tener en cuenta la posible interacción con otros fármacos que pueda estar tomando el paciente. Es aconsejable la utilización de un preparado concreto durante dos semanas a dosis adecuadas, antes de considerarlo ineficaz y cambiar a otro diferente. El empleo de dos AINE diferentes no añade eficacia al tratamiento y supone un mayor riesgo de efectos secundarios.

Desde la introducción de la cortisona para el tratamiento de la AR hace casi 50 años, los glucocorticoides se han empleado ampliamente con dicho fin. Tras el entusiasmo inicial por sus efectos beneficiosos, aquel decreció por la alta frecuencia de importantes efectos secundarios y la falta de evidencia de que la enfermedad remitiera con su uso. Restringido su empleo por estos motivos durante años, actualmente se emplean con más frecuencia dada su clara acción antiinflamatoria y la evidencia, según estudios recientes, que sugiere que su uso a dosis bajas disminuye la aparición de erosiones. Su utilización en la AR debe reservarse para aquellos pacientes en los que los beneficios a corto plazo sean mayores que los riesgos de su empleo a largo plazo, y siempre como parte de un tratamiento programado. Los glucocorticoides están siendo actualmente cuestionados debido a que parecen estar relacionados con un aumento en la incidencia de enfermedades cardiacas en pacientes tratados con estos medicamentos.

Otro gran grupo de antiinflamatorios lo integran medicamentos que no sirven para tratar el dolor en un momento determinado, sino que actúan haciendo que la actividad de la enfermedad a largo plazo sea menor, son fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, inductores de remisión, de acción lenta, inmunosupresores y citotóxicos. El uso de estos fármacos es empírico y aunque todos han mostrado su eficacia en el tratamiento de la AR, estudios a largo plazo muestran resultados desalentadores en cuanto a su relación beneficio/toxicidad. Tardan en hacer efecto semanas e incluso meses. No existe un criterio unánime acerca de qué régimen de tratamiento emplear ni de qué fármaco o combinación de fármacos elegir. No llegan a ser eficaces en el 100% de los enfermos, por lo que es habitual que el médico tenga que prescribir varios de forma secuencial hasta encontrar aquel que sea más eficaz y mejor tolerado. En este grupo entran el metotrexato, las sales de oro, la cloroquina, la sulfasalacina, la D-penicilamina, la azatioprina, la ciclosporina...etc. En general, requieren control por parte del reumatólogo y una estrecha colaboración del paciente. A la hora de prescribir un fármaco de este tipo se debe tener en cuenta, además del grado de actividad de la enfermedad, los posibles resultados que esperamos obtener y los potenciales efectos tóxicos del mismo.

Existe, por lo tanto, la necesidad de encontrar compuestos con una buena actividad antiinflamatoria, y que a la vez tengan efectos secundarios escasos o nulos debido a su citotoxicidad, permitiendo así tratamientos a largo plazo.

El uso de sustancias polifenólicas de origen natural ha resultado combinar una baja toxicidad con unas interesantes propiedades antioxidantes y antiinflamatorias, además de ser moderados inhibidores de ciclooxigenasas.

En concreto, los glucósidos de 2,3-DHNA (apigenina) presentes en numerosas plantas (y en particular en la manzanilla) han mostrado ser importantes agentes antiinflamatorios de origen natural. La efectividad de la manzanilla en el alivio de los síntomas de gastritis, ulceras gástricas y otros procesos inflamatorios en mucosas es debido a las propiedades antiinflamatorias que le confieren los glucósidos de 2,3DHNA que contiene (Merfort et al.,1994).

Algunos estudios recientes han mostrado que 2,3-DHNA podría ser eficaz en el tratamiento de procesos inflamatorios en la piel inducidos por radicales libres (tales como radiación UV, X o γ, o agentes químicos). Aplicaciones intradérmicas de liposomal 2,3-dehidronaringenina-7-glucósido inhiben la inflamación cutánea de forma dosis-dependiente provocada por xanthin-oxidasa y cumeno hidroperoxido. Estos resultados están de acuerdo con las propiedades como captadores in-vitro de radicales peróxido y del anion superóxido de 2,3-DHNA y que indican que sus propiedades antioxidantes contribuyen a su efecto antiinflamatorio en sistemas modelo (Fuchts y Milbradt, 1993). Estudios realizados sobre la penetración en la piel de 2,3-DHNA, luteolina y 2,3-dehidronaringenina-7-glucósido han concluido que estos flavonoides no solo son absorbidos en la superficie de la piel, sino que penetran en las capas profundas de la piel. Esto es muy importante para su aplicación en forma tópica como agente

5 antiflogístico (Mefort et al., 1994).

Aunque existen algunas publicaciones que describen el uso de 2,3-DHNA (apigenina) en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de ciertas enfermedades como el cáncer de colon (Walle y Halushka, 2001), la diabetes (Ziegler, 2000), coleostasis hepática (Gebhardt, 2001) o como ansiolítico (Cassels et al., 1999), no existe ninguna publicación en que se haya descrito la efectividad del uso de 2,3DHNA para el tratamiento de enfermedades crónicas de carácter inflamatorio.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Se ha encontrado ahora un grupo de compuestos que resuelve el problema de la carencia de compuestos con escasa o nula citotoxidad, con una buena actividad antiinflamatoria en procesos inflamatorios y/o enfermedades crónicas generadas por los mismos, que permite además una administración prolongada al paciente. Por lo tanto, de acuerdo con un primer aspecto, la presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

(I) donde los restos R es un catión de un metal alcalino en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades crónicas derivadas de procesos inflamatorios....

1. Uso de compuestos de fórmula

**(Ver fórmula)**

donde los restos R, es un catión de un metal alcalino, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades crónicas derivadas de procesos inflamatorios.

10 2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho metal alcalino es un catión potásico.

3. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque dicha enfermedad crónica es la artritis reumatoide.