Utilización de un agente fotosensibilizador en la preparación de un medicamento para unir un primer tejido y un segundo tejido,

en la que una mezcla de tejido-fotosensibilizador se irradia con luz de longitud de onda fotoactivante y a una irradiancia inferior a 2,55 W/cm 2 , en ausencia de un sustrato reticulable exógeno, para producir la reticulación de una proteína en el tejido y para formar un sellado tisular entre el primer tejido y el segundo tejido

ANTECEDENTES

Los procedimientos de cierre de heridas tradicionales, tales como las grapas y las suturas, presentan numerosas desventajas, incluyendo el posible caso de inflamación, irritación, infección, abertura de herida y fugas. En las aplicaciones de córnea, las suturas con frecuencia producen astigmatismo debido a la tensión de sutura irregular. Los 5 resultados cosméticos de la utilización de grapas y suturas también pueden resultar no deseados.

Las alternativas posibles a las suturas incluyen los adhesivos hemostáticos, tales como sellantes de fibrina (Henrick et al. (1987) J Cataract Refract Surg 13: 551-553: Henrick et al. (1991) J Cataract Refract Surg 17: 551-555), adhesivos de cianoacrilato (Shigemitsu et al. (1997) International Ophthalmology 20: 323-328), y pegamento tisular fotodinámico, compuesto por una mezcla de riboflavina-5-fosfato y fibrinógeno, de los que se ha informado que cierran incisiones de 10 cataratas y acoplan la córnea de donante en trasplantes de córnea (Goins et al. (1997) J Cataract Refract Surg 23: 1331-1338; Goins et al. (1998) J Cataract Refract Surg 24: 1566-1570: patente US nº 5.552.452). Además, se ha intentado la soldadura tisular controlada por temperatura en la córnea bovina y el intestino de rata (Barak et al. (1997) Surg Ophthalmol 42 Sup. 1: S77-81: Cilesiz et al. (1997) Lasers Surg Med 21: 269-86). También se ha informado de la soldadura tisular fotoquímica de duramadre, utilizando 1,8-naftalimidas irradiadas con luz visible (Judy et al. (1993) 15 Proc. SPIE - Int. Soc. Opt. Eng. 1876: 175-179).

El documento WO 91/04073 da a conocer un procedimiento de soldadura tisular que comprende aplicar una material de absorción de energía tal como colorante y un agente de soldadura tal como fibrinógeno o pegamento de fibrina al tejido que va a soldarse e impartir energía al material de absorción de energía para efectuar la soldadura del tejido. La energía puede impartirse dirigiendo una fuente de energía tal como un láser hacia el material de absorción de energía, 20 presentando el láser una longitud de onda dominante que corresponde a una longitud de onda pico de absorción dominante del colorante, de manera que el colorante absorbe la energía del láser, calienta el tejido y efectúa la soldadura del tejido.

La técnica ideal para el cierre de heridas sería más sencilla, más rápida, y propensa a menos complicaciones posoperatorias que las técnicas convencionales. En la córnea, una técnica de reparación de tejidos o cierre de heridas 25 ideal produciría un sellado hermético sin inducir astigmatismo.

SUMARIO

En un aspecto la invención proporciona la utilización de un compuesto fotoactivable en la preparación de un medicamento para unir un primer tejido y un segundo tejido, en la que el compuesto se irradia con luz de una longitud de onda fotoactivante y a una irradiancia de menos que 3,5 W/cm2 en ausencia de un sustrato reticulable exógeno para 30 formar un complejo tejido-compuesto y formar un sellado de tejido entre el primer tejido y el segundo tejido.

La presente invención se basa, en parte, en el descubrimiento de que la aplicación o un fotosensibilizador, por ejemplo, rosa de bengala (RB), riboflavina-5-fosfato (R-5-P), azul de metileno (MB), o N-hidroxipiridina-2-(1H)-tiona (N-HTP), a un tejido, por ejemplo, córnea, piel, tendón, cartílago o hueso, seguido por una fotoactivación, por ejemplo, irradiación con energía electromagnética, por ejemplo, luz, puede producir un sellado de tejido-tejido (por ejemplo, para reparar 35 una herida, o sellar un trasplante de tejido) sin desnaturalización del colágeno o daño al tejido periférico inducido por calor. Además, el sellado de tejido-tejido puede producirse cuando se aplica el fotosensibilizador al tejido en ausencia de una fuente suministrada exógenamente de sustrato reticulable, por ejemplo proteína, por ejemplo, fibrina o fibrinógeno, o adhesivo o pegamento tisular a base de proteína. Con frecuencia se sugiere utilizar tales sustancias exógenas para aportar proteína reticulable a un tejido. (Un injerto de tejido no se considera una fuente de sustrato 40 reticulable suministrada exógenamente). Este procedimiento se denomina en la presente memoria unión tisular fotoquímica (PTB). Puede utilizarse PTB ex vivo o in vivo en un sujeto, por ejemplo, un ser humano, o un animal no humano, preferentemente un animal no albino.

El medicamento puede utilizarse para reticular tejidos, por ejemplo, creando un sello tisular. Esto puede incluir identificar un tejido que necesita reparación, por ejemplo, un tejido de colágeno, por ejemplo, córnea, piel, hueso, 45 cartílago o tendón; poner en contacto el tejido, y opcionalmente un segundo tejido, con al menos un agente fotosensibilizador, por ejemplo, rosa de bengala (RB), riboflavina-5-fosfato (R-5-P), azul de metileno (MB), o N-hidroxipiridina-2-(1H)-tiona (N-HTP), para formar una mezcla tejido-fotosensibilizador; y aplicar una energía electromagnética, por ejemplo, luz a la mezcla tejido-fotosensibilizador suficiente para producir reticulación de una proteína, por ejemplo, colágeno, en el tejido. El tejido no se pone en contacto con una fuente suministrada 50 exógenamente de sustrato reticulable, por ejemplo proteína, por ejemplo, fibrina o fibrinógeno, o adhesivo o pegamento tisular a base de proteína, que se reticula mediante la aplicación de energía electromagnética.

En una forma de realización preferida, el tejido es tejido córneal. Por ejemplo, pueden unirse juntos, o al tejido del injerto, uno o más elementos, por ejemplo, bordes o superficies cortadas o separadas de otra manera, del tejido córneal del sujeto. 55

En una forma de realización preferida, el tejido necesita reparación. Por ejemplo, el tejido, por ejemplo, córnea, se ha sometido a un traumatismo, una incisión quirúrgica, reacoplamiento de colgajo mediante LASIK, trasplante de córnea o corrección de astigmatismo.

En una forma de realización preferida, el agente fotosensibilizador se selecciona de entre el grupo constituido por rosa de bengala, riboflavina-5-fosfato, azul de metileno y N-hidroxipiridina-2-(1H)-tiona. 60

En una forma de realización preferida, el agente fotosensibilizador es rosa de bengala.

El medicamento puede utilizarse tal como se expuso anteriormente en el que la etapa que consiste en la puesta en contacto se produce ex vivo.

Alternativamente la etapa que consiste en la puesta en contacto se produce in vivo en un sujeto, por ejemplo un ser humano, o un animal no humano, preferentemente un animal no albino, por ejemplo, un conejo no albino. 5

El sujeto puede ser distinto de un animal albino, por ejemplo, distinto de un conejo albino

El sujeto puede ser un ser humano.

La aplicación de energía electromagnética a la mezcla tejido-fotosensibilizador se produce sin daño térmico al tejido, por ejemplo, sin contracción o deformación alrededor del sitio de la herida.

La aplicación de energía electromagnética a la mezcla tejido-fotosensibilizador se produce sin un aumento superior a 10 3ºC de temperatura según se mide, por ejemplo, con una cámara térmica de obtención de imágenes durante la irradiación.

La aplicación de energía electromagnética a la mezcla tejido-fotosensibilizador se produce sin un aumento superior a 2ºC de temperatura según se mide, por ejemplo, con una cámara térmica de obtención de imágenes durante la irradiación. 15

La aplicación de energía electromagnética a la mezcla tejido-fotosensibilizador se produce sin un aumento superior a 1ºC de temperatura según se mide, por ejemplo, durante la irradiación con una cámara térmica de obtención de imágenes.

El medicamento puede utilizarse para reparar una lesión córneal, por ejemplo, una incisión córneal, laceración, o un trasplante de córnea, en un sujeto, por ejemplo, un ser humano, o un animal no humano, preferentemente un animal no 20 albino. Esto incluye: poner en contacto un tejido córneal con al menos un agente fotosensibilizador por ejemplo, RB, R-5-P, MB o N-HTP, y aplicar energía electromagnética, por ejemplo, luz, a la mezcla tejido córneal-fotosensibilizador suficiente para producir una especie reactiva, por ejemplo, una especie de oxígeno reactivo, a partir del fotosensibilizador. El tejido córneal no se pone en contacto con una fuente suministrada exógenamente de sustrato reticulable, por ejemplo, proteína, por ejemplo, fibrina o fibrinógeno, o adhesivo o pegamento tisular... [Seguir leyendo]

1. Utilización de un agente fotosensibilizador en la preparación de un medicamento para unir un primer tejido y un segundo tejido, en la que una mezcla de tejido-fotosensibilizador se irradia con luz de longitud de onda fotoactivante y a una irradiancia inferior a 2,55 W/cm2, en ausencia de un sustrato reticulable exógeno, para producir la reticulación de una proteína en el tejido y para formar un sellado tisular entre el primer tejido y el segundo tejido. 5

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que el compuesto es un componente de una composición.

3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en la preparación de un medicamento para injertar un primer tejido y un segundo tejido.

4. Utilización según la reivindicación 1, 2 ó 3, en la que el primer tejido y/o el segundo tejido es la piel.

5. Utilización según la reivindicación 1, 2 ó 3, en la que el primer tejido y/o el segundo tejido es el tendón de músculo. 10

6. Utilización según la reivindicación 1, 2 ó 3, en la que el primer tejido y/o el segundo tejido es el tejido córneal.

7. Utilización según la reivindicación 1, 2 ó 3, en la que el primer tejido y/o el segundo tejido es el tejido vascular.

8. Utilización según la reivindicación 1, 2 ó 3, en la que el primer tejido y/o el segundo tejido es el cartílago articular.

9. Utilización según la reivindicación 1, 2 ó 3, en la que el primer tejido y/o el segundo tejido es el tubo gastrointestinal.

10. Utilización según la reivindicación 1, 2 ó 3, en la que el primer tejido y/o el segundo tejido es la vaina del nervio. 15

11. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que dicho por lo menos un agente fotosensibilizador se selecciona de entre el grupo constituido por xantenos, flavinas, tiazinas, porfirinas y porfirinas expandidas y clorofilas.

12. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que dicho por lo menos un agente fotosensibilizador se selecciona de entre el grupo constituido por rosa de bengala, riboflavina-5-fosfato, y N-hidroxipiridina-2-(1H)-tiona. 20

13. Utilización según la reivindicación 12, en la que dicho por lo menos un agente fotosensibilizador es el rosa de bengala.

14. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que el sujeto es un ser humano.

15. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la que el compuesto es activable por energía electromagnética a un nivel superior a 200 J/cm2. 25

16. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en la que el primer tejido y/o el segundo tejido es piel y dicho por lo menos un agente fotosensibilizador es el rosa de bengala.

17. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la que la luz de irradiación presenta una longitud de onda de por lo menos 488 nm.

18. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en la que la irradiancia es de desde 0,2 hasta 2,55 30 W/cm2.