SISTEMA TERAPÉUTICO TRANSDÉRMICO QUE CONTIENE TESTOSTERONA Y PROCEDIMIENTO PARA SU PRODUCCIÓN.

Sistema terapéutico transdérmico que contiene testosterona y procedimiento para su producción El invento se refiere a unos sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS acrónimo de Transdermales Therapeutische System) destinados a la administración de hormonas sexuales, que contienen testosterona y una mezcla de sustancias que mejoran la penetración a través de la piel. El invento se refiere además a unos procedimientos para la producción de tales TTS. La testosterona pertenece al conjunto de las hormonas sexuales; es el andrógeno natural más fuerte. La producción diaria de testosterona en el caso de un varón es de aproximadamente 7 mg (correspondientes a 24 µmol) y en el caso de mujeres de aproximadamente un 10 % de esta cantidad. En la sangre, la testosterona está fijada en un 98 % a proteínas de transporte. Las concentraciones de testosterona en suero son, en el caso de varones, de 3 a 10 µg/l, correspondientes a 10 hasta 35 nmol/l. Si la concentración en suero de la testosterona en el caso de varones disminuye por debajo de un valor de 10 nmol/l, entonces se habla del cuadro patológico del hipogonadismo, que está caracterizado sobre todo por una formación incompleta o ausente o una regresión secundaria de las características sexuales primarias o secundarias. La terapia del hipogonadismo debido a un defecto de testosterona consiste en la sustitución de testosterona. A causa de su corto periodo de tiempo de semidescomposición en plasma (de aproximadamente 80 min) y de la intensa metabolización en la primera pasada (en inglés first pass), no es posible una aplicación por vía oral de testosterona. Por regla general, ésta se administra en forma de un apropiado compuesto de éster por inyección intramuscular. Por otro lado, la testosterona, a causa de sus propiedades físico-químicas, parece ser apropiada para la aplicación por vía transdérmica. No obstante, en este caso hay que tener en cuenta que la terapia puede efectuarse de la manera lo más poco llamativa y discreta que sea posible, puesto que el hipogonadismo constituye una enfermedad que grava mucho a la persona afectada y puede conducir a una exclusión social de esta persona afectada o al repliegue desde el entorno social. Esto se ha de tomar en cuenta también al realizar la estructuración de un sistema terapéutico transdérmico, con el fin de asegurar la capacidad de distensión (en inglés compliance) y por consiguiente el éxito de la terapia. Por ejemplo, se conocen unos sistemas terapéuticos transdérmicos, que están destinados a la aplicación sobre el escroto. En este caso, con frecuencia se necesita un tratamiento previo del escroto por eliminación de la vellosidad, con lo cual se perjudican el carácter agradable para los usuarios y la aceptación de tales sistemas. Alternativamente a esto existen unos sistemas terapéuticos transdérmicos, que están concebidos como sistemas de reservorio. En el caso de tales sistemas, la testosterona se presenta disuelta en un disolvente, por ejemplo un alcohol. La entrega de la testosterona a la piel se regula mediante una membrana de control. Tales sistemas regulados por membranas tienen la ventaja de que ellos pueden ser aplicados sobre la piel, igual que otros TTS conocidos a partir del estado de la técnica. Ellos, no obstante, están afectados por la desventaja de que en el caso de un perjuicio de la membrana se puede llegar a una descarga rápida (en inglés dose dumping), es decir que el contenido del reservorio de sustancia activa es entregado en el transcurso de un breve período de tiempo a la piel a través de la membrana perjudicada, con lo cual se puede llegar a una sobredosificación transitoria. Además de esto, los disolventes utilizados usualmente para el reservorio de sustancia activa, tales como p.ej. alcoholes, en las altas concentraciones allí utilizadas actúan con frecuencia irritando a la piel y provocan enrojecimientos y prurito en el sitio de la aplicación. A partir del documento de solicitud de patente internacional WO 98/32465 se conoce un sistema terapéutico transdérmico destinado a la administración de testosterona o de un éster de la testosterona, que tiene una matriz polimérica, la cual, junto a la hormona sexual que se ha de administrar, contiene una mezcla que favorece la penetración de testosterona a través de la piel, constituida a base de (A) monolaurato de sorbitán o monooleato de sorbitán, con (B) el éter monoetílico de di(etilenglicol) o éter monometílico de di(etilenglicol). Una misión del presente invento fue por lo tanto poner a disposición un sistema terapéutico transdérmico, que haga posible la entrega continua de testosterona a la piel, y que no esté afectado por las desventajas precedentemente descritas. El problema planteado por esta misión se resuelve mediante un sistema terapéutico transdérmico (TTS) con las características mencionadas en el prefacio de la reivindicación 1, cuya matriz polimérica adhesiva por contacto contiene testosterona y adicionalmente una mezcla de por lo menos dos sustancias que mejoran la penetración a través de la piel, a saber por lo menos una sustancia que favorece la penetración tomada del conjunto que comprende ésteres de alcoholes grasos y ésteres de ácidos grasos y por lo menos una sustancia fácilmente volátil que favorece la penetración, tomada del conjunto que comprende isopropiliden-glicerol, DEET (= N,N dietil-mtoluamida), Solketal, etanol, 1,2-propanodiol, alcoholes de cadena corta, mentol, aceites esenciales y componentes 2   de aceites esenciales. De acuerdo con una forma preferida de realización, tanto la hormona como también las sustancias aditivas favorecedoras de la penetración se distribuyen homogéneamente en la matriz polimérica adhesiva por contacto. En el marco de las investigaciones en las que se basa el invento, se ha mostrado que determinadas mezclas intensificadores de la permeación [en inglés permeation enhancer] (= sustancias favorecedoras de la penetración a través de la piel) dan lugar a un óptimo efecto favorecedor de la penetración para la testosterona. En este caso se trata de mezclas de por lo menos un éster de alcohol graso y/o un éster de ácido graso, y de una o varias sustancia(s) fácilmente volátil(es). En el casos de las sustancias intensificadoras fácilmente volátiles se trata de isopropiliden-glicerol, DEET (= N,N-dietil-m-toluamida), Solketal, etanol, 1,2-propanodiol y otros alcoholes de cadena corta (es decir, alcoholes con hasta 6 átomos de C), así como mentol y otros aceites esenciales y componentes de aceites esenciales. Como ésteres de alcoholes grasos se utiliza preferiblemente oleato de etilo, o un éster de alcohol graso, que está seleccionado entre la serie de compuestos que comprende laurato de etilo, palmitato de etilo, lactato de etilo, lactato de propilo, palmitato de propilo, laurato de propilo, oleato de propilo, etc.. Como ésteres de ácidos grasos se utilizan de manera preferida los que están seleccionados entre la serie de compuestos que comprende éster etílico de ácido oleico, éster metílico de ácido oleico, éster metílico de ácido láurico, éster etílico de ácido láurico, éster metílico de ácido adípico, éster etílico de ácido adípico, etc.. Se han manifestado como especialmente apropiadas unas mezclas favorecedoras de penetración del tipo mencionado, en las cuales la/las sustancia(s) tomada(s) del conjunto que comprende ésteres de alcoholes grasos y ésteres de ácidos grasos y la/las sustancia(s) fácilmente volátil(es) se presentan en una relación cuantitativa relativa de 1:2 hasta 2:1. La proporción de la/las sustancia(s) fácilmente volátil(es) que favorece(n) la penetración es en este caso de manera preferida de 10 a 20 % en peso, de manera especialmente preferida de 15 a 20 % en peso, en cada caso referida a la matriz de sustancia activa. La proporción de la/las sustancia(s) que favorece(n) la penetración, tomada(s) del conjunto que comprende ésteres de alcoholes grasos y ésteres de ácidos grasos es de manera preferida de 5 a 20 % en peso, de manera especialmente preferida de 6 a 10 % en peso, en cada caso referida a la matriz (sin tomar en consideración el velo, la capa trasera ni la capa protectora desprendible). Además, se ha puesto de manifiesto que por adición de la amida de ácido nicotínico al TTS de acuerdo con el invento se puede dar lugar a un aumento adicional de la velocidad de permeación a través de la piel. La concentración de la amida de ácido nicotínico está situada en este caso de manera preferida en el intervalo de 2 a 10 % en peso, de manera especialmente preferida en el intervalo de 3 a 5 % en peso, en cada caso referida a la matriz que contiene la sustancia activa. De acuerdo con una forma de realización especialmente preferida, los TTS que contienen testosterona conformes al invento contienen por lo menos una sustancia favorecedora... [Seguir leyendo]

1. Sistema terapéutico transdérmico para la administraciñon de hormonas sexuales, que contiene una capa trasera impermeable para la sustancia activa, una matriz polimérica adhesiva por contacto unida con ella, la cual contiene una hormona sexual así como sustancias favorecedoras de la penetración a través de la piel, y una capa protectora desprendible antes de la aplicación, caracterizado porque la matriz polimérica contiene - la hormona sexual testosterona así como una mezcla de - por lo menos una sustancia favorecedora de la penetración tomada del conjunto que comprende ésteres de alcoholes grasos y ésteres de ácidos grasos, y - por lo menos una sustancia fácilmente volátil, favorecedora de la penetración, tomada del conjunto que comprende isopropiliden-glicerol, DEET (= N,N-dietil-m-toluamida), Solketal, etanol, 1,2-propanodiol, alcoholes de cadena corta, mentol, aceites esenciales y componentes de aceites esenciales. 2. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la/las sustancia(s) tomada(s) del conjunto que comprende ésteres de alcoholes grasos y ésteres de ácidos grasos, por un lado, y la/las sustancia(s) tomada(s) del conjunto de las sustancias fácilmente volátiles, por otro lado, se presentan en la mezcla mencionada en una relación cuantitativa relativa de 1:2 hasta 2:1. 3. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 caracterizado porque la proporción de la/las sustancia(s) fácilmente volátil(es) favorecedora(s) de la penetración es de 10 a 20 % en peso, de manera preferida de 15 a 20 % en peso, en cada caso referida a la matriz. 4. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado porque la proporción de la/las sustancia(s) favorecedora(s) de la penetración tomadas del conjunto que comprende ésteres de alcoholes grasos y ésteres de ácidos grasos es de 5 a 20 % en peso, de manera preferida de 6 a 10 % en peso, en cada caso referida a la matriz. 5. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizado porque como otro componente favorecedor de la penetración contiene la amida de ácido nicotínico, de manera preferida en una concentración de 2 a 10 % en peso, de manera especialmente preferida en una concentración de 3 a 5 % en peso, en cada caso referida a la matriz. 6. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la sustancia favorecedora de la penetración tomada del conjunto que comprende ésteres de alcoholes grasos y ésteres de ácidos grasos es oleato de etilo. 7. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 6, caracterizado porque la matriz polimérica es una matriz constituida sobre la base de poliacrilatos. 8. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 6, caracterizado porque la matriz polimérica es una matriz constituida sobre la base de pegamentos fusibles adhesivos por contacto. 9. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 8, caracterizado porque la matriz polimérica contiene un velo o un tejido de telar o una lámina de soporte, el/la cual se ha impregnado con las mencionadas sustancias favorecedoras de la penetración, o con las mencionadas sustancias favorecedoras de la penetración y con testosterona, estando el velo o el tejido de telar o la lámina de soporte unido/a con la matriz polimérica, preferiblemente estando empotrado/a en la matriz polimérica. 10. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 9, caracterizado porque la testosterona se presenta en forma de un éster, de manera preferida como acetato de testosterona o propionato de testosterona. 11. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 10, caracterizado porque el contenido de testosterona es de 1 a 10 % en peso, de manera preferida de 1 a 5 % en peso, referido a la matriz. 12. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 11, caracterizado porque contiene un agente antioxidante o una combinación de agentes antioxidantes, de manera preferida una combinación de tocoferol y palmitato de ascorbilo, siendo el contenido del agente antioxidante o de los agentes antioxidantes de 0,1 a 5 % en peso, de manera preferida de 0,3 a 1 % en peso, en cada caso referido a la matriz. 13. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 12, caracterizado porque contiene una cierta proporción de sustancias aditivas tomadas del conjunto de los agentes espesantes y agentes formadores de geles, seleccionados de manera preferida a partir del conjunto de poliacrilatos, un poli(etilenglicol), una poli(vinil-pirrolidona), un poli(alcohol vinílico), una celulosa y derivados de celulosas. 6   14. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 13, caracterizado porque la sustancia activa y las sustancias favorecedoras de la penetración se presentan totalmente disueltas y distribuidas homogéneamente en el sistema. 15. Procedimiento para la producción de un sistema terapéutico transdérmico que contiene testosterona y aditivos favorecedores de la penetración, caracterizado porque - por aplicación como revestimiento de una solución o masa fundida de un polímero o una mezcla de polímeros adhesivo/a por contacto sobre un substrato en forma de lámina y por subsiguiente desecación se produce una matriz polimérica; - se produce una mezcla de por lo menos una sustancia favorecedora de la penetración tomada del conjunto que comprende ésteres de alcoholes grasos y ésteres de ácidos grasos y de por lo menos una sustancia fácilmente volátil, favorecedora de la penetración; - se añade testosterona a la mezcla antes mencionada, disolviéndose la testosterona en la mezcla; - la mezcla que contiene testosterona y sustancias favorecedoras de la penetración se aplica sobre un velo o tejido de telar o una lámina de soporte; - este velo o tejido de telar o esta lámina de soporte se aplica por forrado sobre la matriz polimérica secada. 16. Procedimiento para la producción de un sistema terapéutico transdérmico que contiene testosterona y aditivos favorecedores de la penetración, caracterizado porque - por aplicación como revestimiento de una solución o masa fundida, que contiene testosterona, de un polímero o de una mezcla de polímeros adhesivo/a por contacto sobre un substrato en forma de lámina y por subsiguiente desecación se produce una matriz polimérica; - se produce una mezcla de por lo menos una sustancia favorecedora de la penetración tomada del conjunto que comprende ésteres de alcoholes grasos y ésteres de ácidos grasos y de por lo menos una sustancia fácilmente volátil, favorecedora de la penetración; - la mezcla que contiene sustancias favorecedoras de la penetración se aplica sobre un velo o tejido de telar o una lámina de soporte; - este velo o tejido de telar o esta lámina de soporte se aplica por forrado sobre la matriz polimérica secada. 17. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15 o 16, caracterizado porque a la mezcla líquida que favorece la penetración se le añade por lo menos un componente destinado al ajuste de la viscosidad, siendo seleccionado este componente de manera preferida entre el conjunto formado por los agentes espesantes y los agentes formadores de geles, de manera especialmente preferida entre el conjunto formado por poliacrilatos, un poli(etilenglicol), una poli(vinil-pirrolidona), un poli(alcohol vinílico), una celulosa y derivados de celulosa. 7