PROCEDIMIENTO DE PRODUCCIÓN DE 6,7-BIS(METOXIETOXI)-QUINAZOLIN-4-ONA.
Un procedimiento para la preparación de 6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ona,
el cual comprende las etapas de hacer reaccionar 4,5-bis(2-metoxietoxi)-2-nitrobenzoato de etilo con hidrógeno en la presencia de un catalizador metálico para preparar el 2-amino-4,5-bis(2-metoxietoxi)benzoato de etilo, y posteriormente hacer reaccionar el 2- 5 amino-4,5-bis(2-metoxietoxi)benzoato de etilo con un éster ortofórmico en la presencia de acetato de amonio
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2004/010965.
Solicitante: UBE INDUSTRIES, LTD..
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 1978-96, O-AZA KOGUSHI UBE-SHI, YAMAGUCHI-KEN 755-8633 JAPON.
Inventor/es: ODA, HIROYUKI, NISHINO, SHIGEYOSHI, SHIMA, HIDETAKA, HIROTSU,Kenji, SUZUKI,Shinobu.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 30 de Julio de 2004.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C67/31 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 67/00 Preparación de ésteres de ácidos carboxílicos. › por introducción de grupos funcionales con el oxígeno unido sólo por enlace sencillo.
- C07D239/88 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Atomos de oxígeno.
Clasificación PCT:
- C07D239/88 C07D 239/00 […] › Atomos de oxígeno.
Clasificación antigua:
- C07B61/00 C07 […] › C07B PROCESOS GENERALES DE QUIMICA ORGANICA; SUS APARATOS (preparación de ésteres de ácidos carboxílicos por telomerización C07C 67/47; procesos para la preparación de compuestos macromoleculares, p.ej. telomerzación C08F, C08G). › Otros procesos generales.
- C07C67/31 C07C 67/00 […] › por introducción de grupos funcionales con el oxígeno unido sólo por enlace sencillo.
- C07C69/92 C07C […] › C07C 69/00 Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido carbónico o del ácido halofórmico. › con grupos hidroxilo eterificados.
- C07D239/88 C07D 239/00 […] › Atomos de oxígeno.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
PDF original: ES-2362734_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
40
45
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ona.
Antecedentes de la invención
La Patente de EE.UU. No. 5.747.498 divulga la 6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ona como un producto intermedio en la síntesis de hidrocloruro de 6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-(3-etinilfenil)aminoquinazolina, que puede usarse como un fármaco anti-cáncer.
La Publicación de Patente Provisional Japonesa No. 2002-293773 divulga un procedimiento que comprende una reacción de 2-amino-4,5-bis(2-metoxietoxi)benzoato de etilo con formiato de amonio para preparar 6,7-bis(2metoxietoxi)quinazolin-4-ona. La publicación informa que el rendimiento de la reacción fue del 80,5%.
La Patente EP 1 477 481 A1 divulga un procedimiento para la producción de derivados de quinazolin-4-ona.
Divulgación de la invención
Problemas a resolver por la invención
Un objeto principal de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de 6,7-bis(2metoxietoxi)quinazolin-4-ona con un alto rendimiento a partir de 2-amino-4,5-bis(2-metoxietoxi)benzoato de etilo.
Otro objeto de la invención es proporcionar un procedimiento industrialmente ventajoso para la preparación de 6,7bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ona con un alto rendimiento usando 3,4-dihidroxibenzoato de etilo como un compuesto de partida.
Medios para resolver el problema
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ona, el cual comprende la etapas de hacer reaccionar el 4,5-bis(2-metoxietoxi)-2-nitrobenzoato de etilo con hidrógeno en la presencia de un catalizador metálico para preparar el 2-amino-4,5-bis(2-metoxietoxi)benzoato de etilo, y posteriormente hacer reaccionar el 2-amino-4,5-bis(2-metoxietoxi)benzoato de etilo con un éster ortofórmico en la presencia de acetato de amonio.
De acuerdo con una segunda realización, la presente invención se refiere a un procedimiento de acuerdo con la segunda realización definida anteriormente, el cual comprende además una etapa de procedimiento para hacer reaccionar el 3,4-bis(2-metoxietoxi)benzoato de etilo con ácido nítrico en la presencia de ácido sulfúrico para preparar el 4,5-bis(2-metoxietoxi)-2-nitrobenzoato de etilo.
De acuerdo con una tercera realización, la presente invención se refiere a un procedimiento de acuerdo con la tercera realización definida anteriormente, el cual comprende además una etapa de procedimiento para hacer reaccionar el 3,4-dihidroxibenzoato de etilo con 2-cloroetil metil éter en un disolvente orgánico en la presencia de una base para preparar el 3,4-bis(2-metoxietoxi)benzoato de etilo.
Además, la presente invención se refiere a un procedimiento de acuerdo con la segunda o tercera realización definidas anteriormente, en el que la reacción de 3,4-bis(2-metoxietoxi)benzoato de etilo con ácido nítrico en la presencia de ácido sulfúrico se lleva a cabo a una temperatura dentro del intervalo de 45 a 75ºC para preparar 4,5-bis(2metoxietoxi)-2-nitrobenzoato de etilo (quinta realización).
Finalmente, la presente invención se refiere a un procedimiento de acuerdo con la segunda o tercera realización definidas anteriormente, en el que el catalizador metálico comprende 1 a 2,9% en peso de platino soportado sobre un soporte de carbono (sexta realización).
Las fórmulas de los compuestos implicados en el procedimiento de partida a partir de 3,4-dihidroxibenzoato de etilo y el rendimiento de 6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ina se muestran a continuación.
El 3,4-dihidroxibenzoato de etilo está representado por la fórmula (1):
**(Ver fórmula)**
El 3,4-bis(2-metoxietoxi)benzoato de etilo está representado por la fórmula (2): 2
**(Ver fórmula)**
El 4,5-bis(2-metoxietoxi)-2-nitrobenzoato de etilo está representado por la fórmula (3):
**(Ver fórmula)**
El 2-amino-4,5-bis(2-metoxietoxi)benzoato de etilo está representado por la fórmula (4):
**(Ver fórmula)**
La 6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ona está representada por la fórmula (5):
**(Ver fórmula)**
Mejor modo de llevar a cabo la invención
A continuación, se describe el procedimiento para la preparación de 6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ona de 10 acuerdo con la presente invención mediante referencia a las etapas en el orden de:
hacer reaccionar el 3,4-dihidroxibenzoato de etilo con 2-cloroetil metil éter en un disolvente orgánico en la presencia de una base para preparar 3,4-bis(2-metoxietoxi)benzoato de etilo (primera etapa);
hacer reaccionar el 3,4-bis(2-metoxietoxi)benzoato de etilo con ácido nítrico en la presencia de ácido sulfúrico para preparar 4,5-bis(2-metoxietoxi)-2-nitrobenzoato de etilo (segunda etapa); hacer reaccionar el 4,5-bis(2-metoxietoxi)-2-nitrobenzoato de etilo con hidrógeno en la presencia de un catalizador metálico para preparar 2-amino-4,5-bis(2-metoxietoxi)benzoato de etilo (tercera etapa); y
hacer reaccionar el 2-amino-4,5-bis(2-metoxietoxi)benzoato de etilo con un éster ortofórmico en la presencia de acetato de amonio para preparar 6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ona (cuarta etapa).
(A) Primera etapa
20 En la primera etapa, el 3,4-dihidroxibenzoato de etilo reacciona con 2-cloroetil metil éter en un disolvente orgánico en la presencia de una base para preparar 3.4-bis(2-metoxietoxi)benzoato de etilo.
En la primera etapa, el 2-cloroetil metil éter se usa preferiblemente en una cantidad de 1,0 a 20 moles, más preferiblemente en una cantidad de 1,1 a 10 moles, y lo más preferiblemente en una cantidad de 1,1 a 5,0 moles en base a un mol de 3,4-dihidroxibenzoato de etilo. Los ejemplos de las bases usadas en la primera etapa incluyen: hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico; carbonatos de metal alcalino tales como carbonato sódico y carbonato potásico; bicarbonatos de metal alcalino tales como bicarbonato sódico y bicarbonato potásico; y alcóxidos de metal alcalino tales como metóxido sódico y metóxido potásico. Los hidróxidos de metal alcalino y los carbonatos de metal alcalino son preferidos. Los carbonatos de metal alcalino son más preferidos. El más preferido es el carbonato potásico. La base puede usarse sola o en combinación.
La base se usa preferiblemente en una cantidad de 1,0 a 20 moles, más preferiblemente en una cantidad de 1,1 a 10 moles, y lo más preferiblemente en una cantidad de 1,1 a 5,0 moles en base a un mol de 3,4-dihidroxibenzoato de etilo.
No existen limitaciones específicas con respecto al disolvente orgánico usado en la primera etapa, salvo que el disolvente orgánico participe en la reacción. Los ejemplos de los disolventes orgánicos incluyen: alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol y t-butanol; cetonas tales como acetona, metil etil cetona y metil isobutil cetona; amidas tales como N,N-dimetilamiformamida y N-metilpirrolidona; ureas tal como N,N'-dimetilimidazolidinona; sulfóxidos tal como dimetil sulfóxido; nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; éteres tales como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano y dioxano; e hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno. Las cetonas, nitrilos y amidas son preferidos. El disolvente orgánico puede usarse solo o en combinación.
La cantidad del disolvente orgánico se ajusta considerando la homogeneidad de la solución de reacción y las condiciones de agitación. El disolvente orgánico se usa preferiblemente en una cantidad de 1 a 100 g, y más preferiblemente en una cantidad de 2 a 20 g en base a 1 g de 3,4-dihidroxibenzoato de etilo.
La primera etapa puede llevarse a cabo, por ejemplo, mezclando 3,4-dihidroxibenzoato de etilo, 2-cloroetil metil éter, una base y un disolvente orgánico bajo agitación en una atmósfera de un gas inerte. La temperatura de reacción está preferiblemente dentro del intervalo de 20 a 200ºC, y más preferiblemente dentro del intervalo de 40 a 120ºC. No existe ninguna limitación específica con respecto a la presión de reacción.
En la primera etapa se obtiene 3,4-bis(2-metoxietoxi)benzoato de etilo. Una vez completada la reacción, puede aislarse o purificarse 3,4-bis(2-metoxietoxi)benzoato de etilo para la segunda etapa. El aislamiento... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento para la preparación de 6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ona, el cual comprende las etapas de hacer reaccionar 4,5-bis(2-metoxietoxi)-2-nitrobenzoato de etilo con hidrógeno en la presencia de un catalizador metálico para preparar el 2-amino-4,5-bis(2-metoxietoxi)benzoato de etilo, y posteriormente hacer reaccionar el 2
5 amino-4,5-bis(2-metoxietoxi)benzoato de etilo con un éster ortofórmico en la presencia de acetato de amonio.
2. Un procedimiento de la reivindicación 1, el cual comprende además una etapa de procedimiento que consiste en hacer reaccionar el 3,4-bis(2-metoxietoxi)benzoato de etilo con ácido nítrico en la presencia de ácido sulfúrico para preparar el 4,5-bis(2-metoxietoxi)-2-nitrobenzoato de etilo.
3. Un procedimiento de la reivindicación 2, el cual comprende además una etapa de procedimiento que consiste en
10 hacer reaccionar el 3,4-dihidroxibenzoato de etilo con 2-cloroetil metil éter en un disolvente orgánico en la presencia de una base para preparar el 3,4-bis(2-metoxietoxi)benzoato de etilo.
4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, en el que la reacción de 3,4-bis(2-metoxietoxi)benzoato de etilo con ácido nítrico en la presencia de ácido sulfúrico se lleva a cabo a una temperatura dentro del intervalo de 45 a 75ºC para preparar 4,5-bis(2-metoxietoxi)-2-nitrobenzoato de etilo.
5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, en el que el catalizador metálico comprende 1 a 2,9% en peso de platino soportado sobre un soporte de carbono.
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