PROCEDIMIENTOS DE TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN DE COLITIS EN LA QUE SE IMPLICAN LA IL-13 Y LOS LINFOCITOS T CITOLÍTICOS NATURALES.
El uso de un anticuerpo anti-Vα14Jα281, un anticuerpo anti-Vα
24Jα18 o un anticuerpo anti-NK1.1 que inhibe la activación de células NK-T y que reduce el número de células NK-T en el sujeto para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de la colitis ulcerosa en un sujeto
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2002/018790.
Solicitante: GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, AS REPRESENTED BY THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH
BRIGHAM AND WOMEN'S HOSPITAL, INC.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH, OFFICE OF TECHNOLOGY TRANSFER, 6011 EXECUTIVE BOULEVARD, SUITE 325 ROCKVILLE, MD 20852-3804 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: HELLER, FRANK, STROBER, WARREN, FUSS,Ivan,J, BLUMBERG,Richard.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 14 de Junio de 2002.
Clasificación PCT:
- A61K38/17 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › que provienen de animales; que provienen de humanos.
- A61K39/395 A61K […] › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
- A61P1/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo.
- A61P37/06 A61P […] › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Inmunosupresores, p. ej. medicamentos para el tratamiento del rechazo en injertos.
- G01N33/50 FISICA. › G01 METROLOGIA; ENSAYOS. › G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › Análisis químico de material biológico, p. ej. de sangre o de orina; Ensayos mediante métodos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas con grupos coordinadores; Ensayos inmunológicos (procedimientos de medida o ensayos diferentes de los procedimientos inmunológicos en los que intervienen enzimas o microorganismos, composiciones o papeles reactivos a este efecto, procedimientos para preparar estas composiciones, procedimientos de control sensibles a las condiciones del medio en los procedimientos microbiológicos o enzimáticos C12Q).
- G01N33/68 G01N 33/00 […] › en los que intervienen proteínas, péptidos o aminoácidos.
- G06G7/48 G […] › G06 CALCULO; CONTEO. › G06G COMPUTADORES ANALOGICOS (dispositivos de cálculo óptico analógico G06E 3/00; sistemas de computadores basados en modelos de cálculo específicos G06N). › G06G 7/00 Dispositivos en los que la operación de cálculo es efectuada haciendo variar valores eléctricos o magnéticos (redes neuronales para el tratamiento de datos de imagen G06T; análisis o síntesis de la voz G10L). › Computadores analógicos para procesos, sistemas o dispositivos específicos, p. ej. simuladores.
- G06G7/58 G06G 7/00 […] › para procesos químicos (G06G 7/75 tiene prioridad).
Clasificación antigua:
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
PDF original: ES-2365210_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Antecedentes de la invención
Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso de determinados anticuerpos que modulan los efectos inductores de colitis de células NK-T, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de colitis ulcerosa. Adicionalmente se proporciona un procedimiento para explorar sustancias para determinar su eficacia en cuanto a la reducción de la respuesta inflamatoria de la colitis y la prevención de la colitis.
Técnica anterior
Se piensa que las enfermedades inflamatorias intestinales (EII) humanas, la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU), se deben a una sensibilidad anómala de linfocitos T en la mucosa contra antígenos bacterianos en el lumen intestinal (Sartor, 1995). En la EC, los linfocitos T respondedores muestran un fenotipo Th1 y por tanto producen grandes cantidades de interferón- (IFN-) y de factor de necrosis tumoral (TNF-). La secreción de IL-12, la fuerza conductora de la diferenciación de Th1 también aumenta (Parronchi y col., 1997). En la CU, los linfocitos T respondedores están menos bien definidos. En este caso, mientras que la producción de citocina Th1 es normal o está disminuida y alguna producción de citocina Th2 (IL-5 e IL-10) está aumentada, la producción de IL-4, la citocina “representativa” de la respuesta Th2, no está aumentada (Fuss y col., 1996). Además, en la técnica se sabe que los anticuerpos anti-CD4 son adecuados para tratar la colitis ulcerosa en seres humanos (Sandbom y col., 2002 y Okamoto y col., 1999).
Sumario de la invención
La presente invención proporciona el uso de un anticuerpo anti-V14J281, un anticuerpo anti-V24J18 o un anticuerpo anti-NK1.1 que inhibe la activación de células NK-T y que reduce el número de células NK-T en el sujeto para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la colitis ulcerosa en un sujeto.
La presente invención también proporciona el uso de un anticuerpo que inhibe la presentación del antígeno a las células NK-T y que se une específicamente a CD1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la colitis ulcerosa en un sujeto.
La invención también proporciona el uso de una sustancia que inhibe la actividad IL-13 para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de la colitis ulcerosa en un sujeto, en el que la sustancia es un anticuerpo que se une a IL-13, un anticuerpo que se une a IL-13R o a IL13R2-Fc.
La presente invención también proporciona un procedimiento para explorar una sustancia para determinar su eficacia en la reducción de la respuesta inflamatoria de la colitis modulando la actividad de IL-13 que comprende.
(a) administrar la sustancia a un animal no humano susceptible a colitis:
(b) someter al animal a un tratamiento que inducirá una respuesta inflamatoria; y
(c) ensayar las células de los tejidos inflamatorios del animal para determinar una cantidad de secreción de IL-13, mediante lo cual una disminución o una ausencia de aumento de la cantidad de IL-13 en las células inflamatorias de tejido del animal en comparación con un aumento de la cantidad de IL-13 de un animal de control que presenta una colitis en ausencia de la sustancia identifica una sustancia que es eficaz para prevenir la respuesta inflamatoria de la colitis por modulación de la actividad de IL-13.
La presente invención proporciona adicionalmente un procedimiento para explorar una sustancia eficaz en la prevención de la respuesta inflamatoria de colitis modulando el número de células NK-T cuyo método comprende:
(a) administrar la sustancia a un animal no humano susceptible a colitis:
(b) someter al animal a un tratamiento que inducirá una respuesta inflamatoria; y
(c) someter al animal a ensayo para determinar un efecto sobre el número de células NK-T o la capacidad de unirse a CD1 e inhibir la presentación del antígeno a los linfocitos T citolíticos naturales, mediante lo cual una disminución o una ausencia de aumento del número de células NK-T en las células inflamatorias del tejido del animal en comparación con un aumento del número de células NK-T en un animal de control que presenta una colitis en ausencia de la sustancia, identifica una sustancia que es eficaz para prevenir la respuesta inflamatoria de la colitis por modulación del miembro de linfocitos T citolíticos naturales.
Breve descripción de los dibujos
Los dibujos adjuntos, que se incorporan en y que constituyen una parte de la presente memoria descriptiva, ilustran diversas realizaciones de la presente invención y junto con la descripción, sirven para explicar los principios de la misma.
Las Figuras 1A-F muestran que la pre-sensibilización antes de la exposición intrarrectal con oxazolona conduce a una colitis progresiva crónica. Pérdida de peso (A) y mortalidad (B) de ratones después de presensibilización con vehículo (etanol) u oxazolona y exposición intrarrectal con vehículo o con diferentes dosis de oxazolona aumento 5x (C) y 10x (E) de cortes transversales teñidos con H.E. de colon de ratón 7 días después de pre-sensibilización y exposición con etanol. D+F muestran los efectos después de la presensibilización con oxazolona y re-exposición con oxazolona al 1% por vía intrarrectal. Las Figuras 2A-B muestran la producción de citocinas de linfocitos de ratones con colitis inducida con oxazolona. Cinco días después de la inducción de la colitis con oxazolona (en color gris) o con TNBS (en color negro) se aislaron (A) células mononucleares de la lámina propia (CMLP), células mononucleares hepáticas (CMNH), células de nódulos linfáticos mesentéricos (CNLM) y esplenocitos (SPC) y se estimularon in vitro durante 48 horas con anti-CD3 y anti-CD28 unido a placas. Las concentraciones de citocina se midieron en sobrenadantes por ELISA. (B) Las CMLP se aislaron el día 2, 5 u 8 después de la inducción de la colitis con oxazalona. Las CMLP se estimularon como se ha indicado anteriormente y en los sobrenadantes se midieron las concentraciones de IL-4 (en blanco) e IL-13 (con rayas). Las Figuras 3A-B muestran que la neutralización de IL-13 previene la colitis inducida con oxazolona. (A) pérdida de peso y (B) mortalidad de ratones con colitis inducida con oxazalona tratados con IL13R2-Fc (diamantes) o proteína de control (cuadrados). Las Figuras 4A-D muestran que la reducción de linfocitos NK1.1 protege a los ratones de la colitis inducida con oxazolona pero no de la colitis inducida con TNBS. Pérdida de peso (A+C) y mortalidad (B+D) después de la inducción de colitis con oxazalona (A+B) o colitis con TNBS (C+D) o inyección de vehículo (etanol; círculos). A los ratones se les inyectó anticuerpo de control (cuadrados) o se redujeron células NK1.1 con PK136 (diamantes). Las Figuras 5A-B muestran la presentación a antígeno a CD1 y que los células NK-T para J281 son esenciales para la inducción de la colitis con oxazalona. (A) Pérdida de peso de ratones después de la inyección intrarrectal de vehículo (círculos) u oxazalona después de inyección i.v. de anticuerpos CD1 bloqueantes (20H2; diamantes) o anticuerpo de control (cuadrados). (B) Pérdida de peso de ratones CD1KO después de la inducción de colitis con oxazalona de ratones CD1KO (diamantes), ratones J281KO (círculos) y ratones de tipo silvestre (cuadrados). La Figura 6 muestra la producción de citocinas en respuesta a GalCer. CMLP (panel superior), esplenocitos o células CD4 esplénicas (panel inferior) no estimuladas (no estim.) o estimuladas con antiCD3 y anti-CD28 soluble (aCD3/28) unido a placas, células L no transfectadas y vehículo (LC+Veh.) o células L transfectadas con CD1 y GalCer (LCD1+aGC) 100ng/ml.
Descripción detallada de la invención
La presente invención puede comprenderse más fácilmente en relación con la siguiente descripción detallada de realizaciones preferidas de la invención y los Ejemplos incluidos en la misma y con las Figuras y su descripción previa y a continuación.
Antes de describir los procedimientos y las composiciones de la presente invención, debe entenderse que la presente invención no se limita a procedimientos específicos o a sustancias específicas a menos que se especifique de otra manera o a reactivos particulares a menos que se especifique de otra manera, de tal modo que, por supuesto, varía. También debe entenderse que la terminología usada en el presente documento es solo con fines descriptivos de realizaciones particulares... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. El uso de un anticuerpo anti-V14J281, un anticuerpo anti-V24J18 o un anticuerpo anti-NK1.1 que inhibe la activación de células NK-T y que reduce el número de células NK-T en el sujeto para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de la colitis ulcerosa en un sujeto.
2. El uso de un anticuerpo que inhibe la presentación del antígeno a los células NK-T y que se une específicamente a CD1 para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de la colitis ulcerosa en un sujeto.
3. El uso de la reivindicación 1 ó 2, en el que el sujeto es un ratón.
4. El uso de la reivindicación 1 ó 2, en el que el sujeto es un ser humano.
5. El uso de la reivindicación 1 ó 2, en el que la colitis ulcerosa es una colitis inducida con oxazolona.
6. El uso de la reivindicación 1 ó 2, en el que el anticuerpo se une específicamente a V14 J281.
7. El uso de la reivindicación 1 ó 2, en el que el anticuerpo se une específicamente a V14 J281.
8. El uso de una sustancia que inhibe la actividad de IL-13 para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de una colitis ulcerosa en un sujeto, en el que la sustancia es un anticuerpo que se une a IL-13R, un anticuerpo que se une a IL-13R o a IL13R2-Fc.
9. El uso de la reivindicación 8 en el que el sujeto es un ratón.
10. El uso de la reivindicación 8 en el que el sujeto es un ser humano.
11. El uso de la reivindicación 8, en el que la colitis está causada por un trastorno intestinal inflamatorio.
12. El uso de la reivindicación 8, en el que la colitis es una colitis inducida con oxazolona.
13. El uso de la reivindicación 8, en el que la sustancia es IL13R2-Fc.
14. El uso de la reivindicación 8, en el que la sustancia que inhibe la actividad de IL-13 es un anticuerpo que se une específicamente a IL-13.
15. El uso de la reivindicación 8, en el que la sustancia que inhibe la actividad de IL-13 es un anticuerpo que se une específicamente a IL-13R.
16. Un procedimiento para la exploración de una sustancia eficaz en la prevención de la respuesta inflamatoria de la colitis por modulación de la actividad de IL-13 que comprende:
(a) administrar la sustancia a un animal no humano susceptible a colitis;
(b) someter al animal a tratamiento que inducirá una respuestas inflamatoria; y
(c) ensayar las células de los tejidos inflamatorios del animal para determinar una cantidad de secreción de IL-13, mediante lo cual una disminución o una ausencia de aumento de la cantidad de IL-13 en las células inflamatorias de tejido del animal en comparación con un aumento de la cantidad de IL-13 de un animal de control que presenta una colitis en ausencia de la sustancia identifica una sustancia que es eficaz para prevenir la respuesta inflamatoria de la colitis por modulación de la actividad de IL-13.
17. Un procedimiento para la exploración de una sustancia eficaz en la prevención de la respuesta inflamatoria de la colitis por modulación del número de linfocitos T citolíticos naturales, cuyo procedimiento comprende:
(a) administrar la sustancia a un animal no humano susceptible a colitis;
(b) someter al animal a tratamiento que inducirá una respuesta inflamatoria; y
(c) someter al animal a ensayo para determinar un efecto sobre el número de células NK-T o la capacidad de unirse a CD1 e inhibir la presentación del antígeno a los linfocitos T citolíticos naturales, mediante lo cual una disminución o una ausencia de aumento del número de células NK-T en las células inflamatorias del tejido del animal en comparación con un aumento del número de células NK-T en un animal de control que presenta una colitis en ausencia de la sustancia, identifica una sustancia que es eficaz para prevenir la respuesta inflamatoria de la colitis por modulación del miembro de linfocitos T citolíticos naturales.
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