MÉTODO PARA LA PREPARACIÓN DE (+)-TOTAROL.

Método para la preparación de (+)-Totarol, caracterizado porque un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) se hace reaccionar en una adición de aldol y posterior deshidratación para formar (II);

y, como segunda etapa el compuesto (II) se suspende en acetonitrilo y luego se hace reaccionar bajo una atmósfera libre de oxígeno con una mezcla de LiBr y CuBr2, se calienta a reflujo para formar (+)-Totarol (III)

La presente solicitud se refiere a un método para la preparación del diterpeno aromático tricíclico (+)-Totarol, y el uso de este compuesto en formulaciones para aplicaciones orales.

El (+)-Totarol, también denominado totara-8,11,13-trien-13-ol o 14-isopropil-8,11,13 -podo-carpatrien-13 (CAS-No. 511-15-9), fórmula molecular C20H30O, es un diterpeno de ocurrencia natural que está disponible inter alia mediante la extracción del duramen de Podocarpus totara, un árbol autóctono en Nueva Zelanda. El Totarol también se encuentra en pocas cantidades en otras especies Podocarpus, Dacrycarpus, Cupressus y Juniperus.

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Se dice que el Totarol tiene una variedad de propiedades, como agente antimicrobiano. La DE 10 2007 028506 A describe el Totarol como antioxidantes. La U.S. 6,881,756 describe un método para tratar trastornos de la piel que se relacionan con un método para reducir la inflamación en la piel y/o tratar trastornos inflamatorios de la piel, dolor o prurito al aplicar tópicamente una composición que comprende Totarol o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Del artículo de MIYAKE, TAKAHIRO ET AL: “Chemoenzymatic synthesis of (+)-totarol. (+)-podototarin, (+)-sempervirol, and (+)-iolkinolides E and D” TETRAHEDRON: ASYMMETRY, VOLUMEN DATE 2007, 18(24). 2915-2922 CODEN: TASYE3; ISSN: 0957-4166, 21 Diciembre 2007 se conoce una síntesis quimioenzimática particular del (+)-Totarol. La síntesis se caracteriza por el material de partida, que se basa en una resolución asistida por lipasa de un alcohol primario racémico como se describe en la página 2916 de este artículo. Los detalles en cuanto a un método para la extracción y la purificación del (+)-Totarol se dan en la WO 2005/073154 A1. Por otra parte se reporta la producción de (+)-Totarol mediante la extracción de una variedad de formas sintéticas para preparar este compuesto. Barltrop y Rogers desarrollaron en 1958 una primera forma para preparar una mezcla de ambos enantiómeros (+) y (-)-Totarol (J. Chem. Soc. 1958, 2566-2572). Marcos at al. describe una síntesis, utilizando ácido zamoránico como compuesto de partida (Tetrahedron Letters 44 (2003) 8831-8835). Este método conduce al producto (+)-Totarol enantiopuro, pero es pobre en rendimiento.

Debido a las limitadas fuentes naturales para el (+)-Totarol subsiste una constante necesidad de otras fuentes de este compuesto. Se encuentra que, al utilizar Esclareol u otros dipértenos tipo labdán como sustancia de partida, está disponible una forma más sencilla para preparar (+)-Totarol.

Una primera realización de la presente invención se refiere a un método para la preparación de (+)-Totarol, mediante el cual un compuesto de dicetona de acuerdo con la fórmula (I)

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se hace reaccionar a través de adición de Aldol y posterior deshidratación para formar el compuesto insaturado tricíclico (II). Se prefiere la reacción de (I) con terc-butilato de potasio, suspendido en terc-butanol bajo una

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atmósfera libre de oxígeno a la temperatura de ebullición de la mezcla; luego se agrega yoduro de isopropilo y se separa el producto de reacción (II). Aunque se emplea terc-butilato, se pueden emplear otras bases adecuadas como hidróxido de sodio o metóxido de sodio, y otros disolventes no acuosos; y como segunda etapa

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el compuesto (II), después de la separación, se suspende en acetonitrilo y luego se hace reaccionar bajo una atmósfera libre de oxígeno con una mezcla de LiBr y CuBr2, se calienta a reflujo y se forma (+)-Totarol (III)

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El compuesto (I) es un intermedio que se puede derivar de terpenos tipo Labdanos, seleccionados del grupo (-)-Esclareol, Manool o 13-epi-Manool. Pero la fuente preferida para (1) es (-)-Esclareol, debió a que el Manool así como también el 13-epi-Manool tienen una pobre disponibilidad, debido a que estas sustancias se deben asilar de plantas endémicas en Nueva Zelanda. Así, es ventajosa la ruta que utiliza el Esclareol más adecuado.

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El (-)-Esclareol es un dipérteno de ocurrencia natural, derivado del aceite de salvia romana. El aceite de salvia romana se obtiene mediantes destilación a vapor de los ápices floridos floridas y el follaje de Salvia sclarea L. (Lamiaceae) cultivada. La categoría “Broyée en vert” se obtiene después de cortar el material fresco y de destilación inmediata. Existe otra categoría denominada “Traditionelle”, que se obtiene mediantes destilación a vapor después del secado de los en el campo. Además de acetato de linalilo, el aceite contiene linalol y otros alcoholes de terpeno, así como también sus acetatos. Cuando se evaporan los componentes volátiles, se desarrolla una nota ámbar gris que se atribuye a la degradación oxidativa de los productos de esclareol [CAS: 515-03-7]. El Esclareol es el principal componente del concreto, obtenido por extracción con disolvente de hojas de S. sclarea L.

Para obtener el compuesto intermedio (I) la secuencia de reacción es como sigue: Como primera etapa se acetila el (-)-Esclareol para formar el diacetilesclareol (I) correspondiente

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Esta reacción utiliza métodos conocidos para acetilación, y se lleva a cabo preferiblemente en la presencia de cloruro de acetilo y dimetilanilina. Como un disolvente se prefiere el uso de diclorometano. La reacción se conduce preferiblemente a temperatura ambiente (21° C). El p roducto crudo se separa preferiblemente mediante extracción (por ejemplo con una mezcla de agua/éter de dietilo ácido) y filtración y evaporación posterior del disolvente bajo condiciones de baja presión. Luego, mediante un reordenamiento catalizado por paladio (1) se convierte en isodiacetilesclareol (2)

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Esta reacción tiene lugar bajo una atmósfera libre de oxígeno, por lo cual el Argón es el gas preferido. Como catalizador de Pd el PdCl2(MeCN)2 es el preferido. La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente (21° C). La reacción necesita aproximadamente un tiempo de 4 a 8 h para ser completa. Posterior a la reacción es útil una etapa de purificación (por ejemplo por medio de cromatografía de columna).

En general es ventajoso y por lo tanto se prefiere purificar cada producto de reacción, antes de su uso adicional, dentro de la secuencia de reacción descrita para obtener la máxima calidad. El uso de cromatografía de columna (que incluye HPLC) es el medio más preferido para la purificación, junto con la re-cristalización.

Luego se somete el iso-diacetilesclareol (2) a división preferiblemente mediante ozonólisis para formar el derivado de the cetoacetato (3)

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Esta división-reacción se lleva a cabo en una realización preferida después de suspender (2) en CH2Cl2, utilizando O3 gaseoso a temperaturas de aproximadamente -60° C a -80° C. De nuevo, la purificación del producto cru do por medio de extracción, filtración y/o cromatografía es ventajosa.

El derivado cetoacetato (3) se hace reaccionar a ahora con NaHCO3 para formar la ceto -olefina (4), por lo cual el DMSO puede ser un disolvente útil. La reacción necesita temperatura elevada, por lo cual se prefiere el rango de 120°C a 170°C. También se prefiere conducir la re acción bajo una atmósfera libre de oxígeno, como N2 o Argón.

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La ceto -olefina (4) se convierte por último en (I) mediante ozonólisis. Las condiciones de reacción son similares a aquellas utilizadas para la primera ozonólisis para obtener (3). La ozonólisis es un método bien establecido, así el lector experto puede escoger cualquier medio adecuado para llevar a cabo su propia iniciativa.

El producto de reacción (4) se convierte mediante una reacción de cristalización-deshidratación en un solo recipiente para formar (II):

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Esta reacción en un solo recipiente se puede caracterizar como la adición Aldol más la posterior deshidratación, y se utiliza en una realización preferida terc-butanol como disolvente y terc-butilato de potasio como base. La mezcla de estos compuestos se hierve y (4) se agrega. Después de 30 a 120 minutos se agrega yoduro de iso-propilo resuelto en terc-butanol, y la mezcla se calienta bajo reflujo durante aproximadamente 1 a 3 h. Entonces, la purificación del producto crudo por medio de extracción, filtración y/o cromatografía es ventajosa.

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1. Método para la preparación de (+)-Totarol, caracterizado porque un compuesto de acuerdo con la fórmula (I)

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se hace reaccionar en una adición de aldol y posterior deshidratación para formar (II);

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y, como segunda etapa el compuesto (II) se suspende en acetonitrilo y luego se hace reaccionar bajo una atmósfera libre de oxígeno con una mezcla de LiBr y CuBr2, se calienta a reflujo para formar (+)-Totarol (III)

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10 2. Método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto (I) se deriva de dipértenos tipo labdán, especialmente aquellos seleccionados del grupo (-)-Esclareol, Manool o epi-Manool, preferiblemente de (-)-Esclareol.

3. Método de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque

(i) se acetila el (-)-Esclareol para formar diacetilesclareol (1)

(ii) mediante una reordenamiento catalizado por paladio (1) se convierte en isodiacetilesclareol (2)

(iii) se somete el iso-diacetilesclareol (2) a división mediante ozonólisis para formar un derivado de cetoacetato (3)

(iv) el derivado de cetoacetato (3) se hace reaccionar con NaHCO3 para formar la ceto -olefina (4), y

(v) la ceto -olefina (4) se convierte en (I) mediante ozonólisis.