MEMBRANA ASIMÉTRICA DE FIBRA HUECA Y DE PERMEABILIDAD SELECTIVA PARA LA SEPARACIÓN DE MEDIADORES TÓXICOS DE LA SANGRE.

Membrana asimétrica de fibra hueca y de permeabilidad selectiva para la separación de mediadores tóxicos de la sangre,

compuesta por al menos un polímero hidrófobo y por lo menos un polímero hidrófilo, en la que hay presente una capa de separación en la capa más interior de la fibra hueca caracterizada porque dicha membrana permite el paso de moléculas que tienen un peso molecular de hasta 45.000 Daltons con un coeficiente de cribado de entre 0,1 y 1,0 en presencia de sangre total, y tiene un valor de corte nominal de 200.000 Daltons, con un coeficiente de cribado 0,1, en agua

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a una membrana asimétrica de fibra hueca y de permeabilidad selectiva para la separación de mediadores tóxicos de la sangre, compuesta por al menos un polímero hidrófobo y al menos un polímero hidrófilo. Además, la presente invención se refiere a un proceso para la 5 preparación de dicha membrana, y al uso de dicha membrana en la hemodiálisis, la hemodiafiltración y la hemofiltración para el tratamiento de enfermedades relacionadas con mediadores tóxicos.

Antecedentes de la invención

Un número significativo de pacientes en las unidades de cuidados intensivos mueren por una complicación secundaria conocida comúnmente como “sepsis” o “choque séptico”. Una enfermedad médica, 10 un trauma, una complicación quirúrgica, y cualquier estado de dolencia en los humanos, si es suficientemente lesivo para el paciente, pueden evolucionar hacia un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (“SIRS”), un síndrome de disfunción multiorgánica (“MODS”), y un fallo multiorgánico (“MOSF”).

El mecanismo del SIRS es la liberación excesiva de mediadores inflamatorios derivados del huésped, a los que en el presente documento se hace referencia como mediadores tóxicos (“TM”). Los TM 15 incluyen varias citoquinas (factor de necrosis tumoral TNF; las interleucinas; interferón), varias prostaglandinas (PG I2, E2, Leucotrienos), varios factores de coagulación (factor activador de las plaquetas, PAF), varias peptidasas, metabolitos reactivos de oxígeno, y varios péptidos descifrados de manera deficiente que provocan disfunción orgánica (factor depresor miocárdico; MDF). Si la respuesta inflamatoria es excesiva, entonces una lesión o destrucción de tejido orgánico vital puede dar como resultado el síndrome de disfunción 20 multiorgánica (“MODS”). La sepsis es la causa individual más común de SIRS que deriva en MOSF.

La hemofiltración (“HF”) se desarrolló como una técnica para controlar la sobrehidratación y la insuficiencia renal aguda en pacientes inestables, y puede hacer uso de un hemofiltro que consiste en una membrana de derivados de celulosa o sintética (por ejemplo, polisulfona, poliamida, etcétera) fabricada como una superficie de filtración o bien de placas paralelas o bien de fibra hueca. Las membranas de HF actuales, 25 cuando se usan para tratar la insuficiencia renal aguda asociada al MOSF, se han asociado a mejoras accesorias en la función de órganos diferentes a los riñones. No obstante, estas membranas siguen siendo deficientes en cuanto al tratamiento del MOSF debido a que sus características específicas de diseño evitan que las mismas eliminen TM en el intervalo superior de pesos moleculares de TM reconocidos.

Los poros de la mayoría de membranas de hemofiltración convencionales permiten el paso de 30 moléculas de hasta 30.000 Daltons en agua, permitiendo muy pocas membranas el paso de moléculas de hasta 50.000 Daltons. Las membranas usadas para tratar la insuficiencia renal se diseñaron en general para lograr los siguientes objetivos específicos: (i) permitir un poder de conducción elevado de la fase acuosa del agua plasmática de la sangre, necesaria para permitir la formación de ultrafiltrado a una presión transmembrana bastante baja (típicamente entre 20 y 40 mm Hg), lo cual requiere un tamaño de los poros 35 relativamente grande que, por otro lado, deja pasar moléculas de hasta entre 30.000 y 50.000 Daltons; y (ii) evitar el paso de albúmina (por ejemplo, 68.000 Daltons). La pérdida de albúmina, y subsiguientemente, de presión oncótica, podría provoca o agravar un edema tisular y una disfunción orgánica (por ejemplo, edema pulmonar), de manera que los hemofiltros se diseñan frecuentemente para evitar esto al disponer de límites de exclusión del peso molecular que están situados bastante por debajo del peso molecular de la albúmina (por 40 ejemplo, 68.000 Daltons).

Durante la filtración de soluciones que contienen proteínas, después de solamente 20 minutos se produce la acumulación de proteína en forma de una capa de gel o polarización en la superficie de la membrana. Esta capa de gel reduce drásticamente el tamaño efectivo de los poros, reduciendo los pesos moleculares filtrables en aproximadamente entre el 10 y el 40 %. Por lo tanto, los tamaños de poro 45 seleccionados son algo mayores que los necesarios, previendo una reducción del tamaño efectivo.

El documento US-A-5 571 418 da a conocer un método novedoso de hemofiltración arteriovenosa continua (CAVH) que usa un hemofiltro de fibra hueca, de polisulfona o material similar, con un límite de exclusión de pesos moleculares de hasta entre 100.000 y 150.000 Daltons como régimen terapéutico para la sepsis, el fallo multiorgánico (MOF), el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) u otras 50 enfermedades relacionadas con mediadores.

El dispositivo y el proceso descritos en el documento US-A-5.571.418 contemplan en general el uso de membranas de hemofiltración de poro grande con tamaños de los poros destinados a proporcionar unos límites de exclusión de los pesos moleculares de entre 100.000 y 150.000 Daltons en agua. Con estos valores de corte superiores de los pesos moleculares, estas membranas están diseñadas para eliminar una gama más 55 amplia de IM's diferentes.

El documento EP-A-0 305 787 da a conocer membranas asimétricas de permeabilidad selectiva adecuadas para la hemodiálisis, y un proceso para la fabricación de las mismas. Dicha membrana tiene una

estructura tricapa especial que tiene una alta permeabilidad difusiva, que comprende una primera capa interior en forma de un revestimiento denso aunque delgado, que tiene un grosor por debajo de 1 μm y un tamaño máximo de los poros de aproximadamente 8 mm, responsable de las propiedades de cribado, una segunda capa en forma de una estructura de esponja, que tiene un grosor de aproximadamente entre 1 y 15 μm y que sirve como soporte para dicha primera capa, y una tercera capa en forma de una estructura a modo de dedos, 5 que proporciona a la membrana una estabilidad mecánica y que tiene un grosor de aproximadamente entre 20 y 60 μm. La membrana se fabrica disolviendo previamente el primer polímero hidrófobo en un disolvente, disolviendo previamente el segundo polímero hidrófilo en un disolvente preferentemente del mismo tipo, mezclando las dos soluciones, extruyendo la mezcla a través de la ranura anular exterior de una tobera con dos aberturas concéntricas, de manera que un líquido de precipitación incluye una parte del segundo polímero 10 hidrófilo que fluye a través de las aberturas interiores, para obtener una membrana coagulada, la cual subsiguientemente se lava y preferentemente se seca.

El documento WO 01 /78805 A da a conocer una membrana de capa baja para tratamiento sanguíneo, que tiene una capa selectiva con poros de entre 10 y 30 mm en el exterior.

Sumario de la invención 15

El objetivo de la presente invención es proporcionar una membrana asimétrica mejorada de fibra hueca y de permeabilidad selectiva para la separación de mediadores tóxicos de la sangre, compuesta por al menos un polímero hidrófobo y al menos un polímero hidrófilo según se define en la reivindicación 1.

La presente invención comprende métodos de HD, HDF y HF que usan una membrana novedosa fabricada con un tamaño de poro capaz de permitir el paso de moléculas de aproximadamente 45.000 Daltons 20 en presencia de sangre total y que tiene un valor de corte nominal en agua de aproximadamente 200.000 Daltons. La membrana de la presente invención es útil en el tratamiento de pacientes humanos con SIRS-MOSF y proporciona una eliminación por filtración y/o difusión del intervalo conocido completo de TM.

Con la membrana de la invención se logra una alta selectividad, es decir, se logra una eliminación elevada de mediadores tóxicos que tienen un peso molecular de hasta 45.000 Daltons, al mismo tiempo que 25 se pierde una cantidad pequeña de albúmina, que tiene un peso molecular de 68.000 Daltons. Por otra parte, se reduce altamente el riesgo de que proteínas que penetran en la estructura de la membrana sean absorbidas en la estructura de poros de la misma y que, por lo tanto, cambien la permeabilidad de dicha membrana.

A partir de la siguiente descripción detallada, cuando se considere conjuntamente con los dibujos y 30 las reivindicaciones adjuntas, se pondrán de...

1. Membrana asimétrica de fibra hueca y de permeabilidad selectiva para la separación de mediadores tóxicos de la sangre, compuesta por al menos un polímero hidrófobo y por lo menos un polímero hidrófilo, en la que hay presente una capa de separación en la capa más interior de la fibra hueca caracterizada porque dicha membrana permite el paso de moléculas que tienen un peso molecular 5 de hasta 45.000 Daltons con un coeficiente de cribado de entre 0,1 y 1,0 en presencia de sangre total, y tiene un valor de corte nominal de 200.000 Daltons, con un coeficiente de cribado 0,1, en agua.

2. Membrana según cualquiera de la reivindicación 1, caracterizada porque dicho por lo menos un polímero hidrófobo está presente en una cantidad de entre el 50 y el 80 % en peso, sobre la base 10 del peso de la membrana.

3. Membrana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque dicho por lo menos un polímero hidrófilo está presente en una cantidad de entre el 20 y el 50 % en peso, sobre la base del peso de la membrana.

4. Membrana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque dicho por lo menos 15 un polímero hidrófobo se selecciona del grupo consistente en poliariletersulfona (PAES), polipropileno (PP), polisulfona (PSU), polimetilmetacrilato (PMMA), policarbonato (PC), poliacrilonitrilo (PAN), poliamida (PA), o politetrafluoroetileno (PTFE).

5. Membrana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque dicho por lo menos un polímero hidrófilo se selecciona del grupo consistente en polivinilpirrolidona (PVP), polietilenglicol 20 (PEG), alcohol polivinílico (PVA), y copolímero de óxido de polipropileno y óxido de polietileno (PPO-PEO).

6. Membrana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque dicha membrana tiene por lo menos una estructura asimétrica tricapa.

7. Membrana según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la capa de 25 separación tiene un grosor de < 0,5 μm.

8. Membrana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la capa de separación contiene canales de poros.

9. Membrana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el tamaño de los poros en la capa de separación está entre 15 y 60 nm, preferentemente entre 20 y 40 nm. 30

10. Membrana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el coeficiente de cribado para la IL-6 en presencia de sangre total está entre 0,9 y 1,0.

11. Membrana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque el coeficiente de cribado para albúmina en presencia de sangre total está por debajo de 0,05.

12. Membrana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque las aberturas de 35 los poros en la superficie exterior están en el intervalo de entre 0,5 y 3 μm y el número de dichos poros está en el intervalo de entre 10.000 y 150.000 poros/mm2, preferentemente entre 20.000 y 100.000 poros/mm2.

13. Membrana según la reivindicación 12, caracterizada porque dicha membrana tiene una estructura asimétrica de cuatro capas, y en la que dicha cuarta capa exterior presenta la forma de una capa de 40 esponja que tiene la superficie exterior según la reivindicación 12.