Un procedimiento para preparar un (S o R)-ß-aminoácido ópticamente activo representado por la fórmula (II):

en la que R representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo dialquilamino, un grupo ciano o un grupo nitro; un grupo alquenilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo dialquilamino, un grupo ciano o un grupo nitro; un grupo alquinilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo dialquilamino, un grupo ciano o un grupo nitro; un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono que puede estar sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo dialquilamino, un grupo ciano o un grupo nitro; un grupo arilalquilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo arilalquiloxilo que tiene de 7 a 10 átomos de carbono, un grupo ariloxilo, un grupo alcoxialcoxilo, un grupo monoalquilamino, un grupo dialquilamino, un grupo acilamino, un grupo ciano o un grupo alquilo halogenado; un grupo arilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilendioxi, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo alquilo halogenado; o un grupo heteroarilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo alquilo halogenado, y * representa un átomo de carbono asimétrico, y un éster de (R o S)-ß-aminoácido ópticamente activo representado por la fórmula (III): en la que R tiene el mismo significado definido antes, R 1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo dialquilamino o un grupo ciano, y * representa un átomo de carbono asimétrico, con tal que tenga una configuración absoluta inversa a la del compuesto de fórmula (II), que comprende hacer reaccionar selectivamente agua y uno de los enantiómeros de un éster de ß-aminoácido representado por la fórmula (I): en la que R y R 1 tienen los mismos significados definidos antes, que es una mezcla racémica, en presencia de una lipasa en al menos un disolvente orgánico seleccionado entre el grupo constituido por un hidrocarburo alifático, un hidrocarburo aromático, un éter y una cetona, en el que la cantidad de agua que se debe usar es de 0,1 a 10 mol en relación a 1 mol del éster de ß-aminoácido que es una mezcla racémica

Campo técnico

La presente invención se refiere a un procedimiento para obtener un (S o R)-β-aminoácido ópticamente activo y un éster de (R o S)-β-aminoácido ópticamente activo simultáneamente a partir de un éster de β-aminoácuido (mezcla racémica), y a un nuevo 2-alcoxietil éster de (S o R)-β-aminoácido ópticamente activo.

Estos β-aminoácidos ópticamente activos y sus ésteres son útiles como material de partida o intermedio de síntesis de un preoducto químico médico agrícola tal como un péptido fisiológicamente activo, un antibiótico de la serie de lactamas, etc. y una sustancia fisiológicamente activa (por ejemplo, véase la bibliografía de patentes 1-3).

Técnica antecedente

Hasta ahora, como procedimiento para preparar un β-aminoácido ópticamente activo y su éster por una reacción de hidrólisis enantioselectiva usando un biocatalizador se ha dado a conocer un procedimiento en el que, por ejemplo, sólo uno de los enantiómeros de 3-amino-3-arilpropionato de etilo (mezcla racémica) se hidroliza selectivamente en agua en presencia de una lipasa (nombre comercial: Amano-PS) originaria de Burkholderia cepacia (Pseudomonas cepacia) para obtener un ácido (S)-3-amino-3-arilpropiónico ópticamente activo y un (R)-3-amino-3-arilpropionato de etilo ópticamente activo (por ejemplo, véase bibliografía no de patentes 1).

Sin embargo, de acuerdo con este procedimiento, hay el problema de que si un valor de E, que es un índice de selectividad entre enantiómeros, es bajo, cuando un ácido carboxílico ópticamente activo que es un producto, es soluble en agua, es difícil recuperar el 100% del producto de la solución acuosa después de finalizada la reacción e incluso, en presencia de gran cantidad de agua, se produce una bajada de la calidad óptica debida a la reacción de autohidrólisis del sustrato. Dicho sea de paso, el valor de E se utiliza ampliamente como índice de selectividad de la resolución óptica cinética (por ejemplo, véase la bibliografía no de patentes 2).

También, como procedimiento para obtener un ácido 3-amino-3-arilpropiónico ópticamente activo se ha conocido un procedimiento a realizar con un buen rendimiento y buena calidad óptica obteniendo un éster propílico como parte éster (por ejemplo, véase bibliografía de patentes 4).

Sin embargo, de acuerdo con este procedimiento se debe usar una gran cantidad de agua, por lo que hay problemas en cuanto a que se complican las operaciones para la reacción dado que es esencial ajustar el pH de una fase acuosa, etc. Dicho sea de paso, como éster de β-aminoácido ópticamente activo se requiere en muchos casos un éster de metilo o de etilo del mismo, por lo que es necesario convertir por transesterificación en el éster de metilo o éster de etilo deseado el éster de propilo del ácido β-aminoácido ópticamente activo resultante, por lo que no es un procedimiento eficiente.

Además, como procedimiento para obtener un ácido 3-amino-3-arilpropiónico ópticamente activo, se ha conocido un procedimiento que puede tener una alta enantioselectividad realizando la hidrólisis enzimática de éster del ácido 3-amino-3-arilpropiónico (compuesto racémico) en un sistema bifásico de agua y un disolvente orgánico (por ejemplo, véase la bibliografía de aptentes 5 y el documento WO 2004/083163).

Sin embargo, en este procedimiento, cuando un ácido carboxílico ópticamente activo que es un producto es soluble en agua, es difícil recuperar el 100% del producto de la solución acuosa una vez finalizada la reacción. Está también el problema de que en presencia de una gran cantidad de agua se produce una bajada de la pureza óptica debido a la autohidrólisis del sustrato.

Bibliografía no de patentes 1: Tetrahedron Lett., 41, 2679 (2000) Bibiografía no de patentes 2: J. Am. Chem. Soc., 104, 7294 (1982) Bibiografía no de patentes 3: “Chemical Dictionary”, publicado por Tokyo Kagaku Dojin Shuppan. P. 948 (2000) Bibliografía de patentes 1: Publicación WO 2004/0921116 Bibliografía de patentes 2: Publicación US 2003/0199692 Bibliografía de patentes 3: Publicación WO 2001/042192 Bibliografía de patentes 4: Publicación de Patente Japonesa no Examinada nº. 2003-325195

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Bibliografía de patentes 4: Publicación de Patente Japonesa no Examinada nº. 2003-325197

Descripción de la invención

Problemas a resolver por la invención

Un objetivo de la presente invención es resolver los problemas antes mencionados y proporcionar un procedimiento para preparar un (S)-o (R)-β-aminoácido ópticamente activo o un éster de (R o S)-β-aminoácido ópticamente activo simultáneamente a partir de un éster de β-aminoácido (mezcla racémica) por hidrólisis (reacción de éster de βaminoácido (mezcla racémica) y agua) usando una enzima con una muestra y un procedimiento sencillo y fácil y con un valor de E alto.

Medios para resolver los problemas

Hasta ahora, generalmente la preparación de un β-aminoácido ópticamente activo por hidrólisis enantioselectiva de un éster de un β-aminoácido (mezcla racémica) se realiza por un procedimiento en el que se hacen reaccionar una gran cantidad de agua y una mezcla racémica de éster de β-aminoácido en presencia de una hidrolasa en un disolvente que comprende principalmente agua. Esto es porque en la hidrólisis del β-aminoácido de la mezcla racémica a mezcla racémica, que es un sustrato, se ha considerado que la reacción transcurre rápidamente si la cantidad de agua es la máxima posible. Los presentes inventores han investigado concienzudamente cómo resolver los problemas antes mencionados y como resultado de ello han encontrado un nuevo sistema de reacción en el que se mejoran el rendimiento, la selectividad, operatividad etc., comparativamente con la técnica anterior, y que es superior como procedimiento de producción industrial, en el que se puede inhibir sustancialmente de forma completa la autohidrólisis que causa la bajada de la pureza óptica de un sustrato (éster de β-aminoácido) que se hidroliza fácilmente con agua, y se puede recuperar generalmente completamente un β-aminoácido ópticamente activo que se puede obtener difícilmente basándose sólo en su solubilidad en agua, haciendo reaccionar agua y un éster de β-aminoácido (mezcla racémica) en presencia de una lipasa en un disolvente orgánico.

Esto es, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un (S o R)-β-aminoácido ópticamente activo (en lo que sigue, denominado a veces Compuesto (II)) representado por la fórmula (II):

**(Ver fórmula)**

en la que R representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo dialquilamino, un grupo ciano o un grupo nitro; un grupo alquenilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo dialquilamino, un grupo ciano o un grupo nitro; un grupo alquinilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo dialquilamino, un grupo ciano o un grupo nitro; un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono que puede estar sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo dialquilamino, un grupo ciano o un grupo nitro; un grupo arilalquilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo arilalquiloxilo que tiene de 7 a 10 átomos de carbono, un grupo ariloxilo, un grupo alcoxialcoxilo, un grupo monoalquilamino, un grupo dialquilamino, un grupo acilamino, un grupo ciano o un grupo alquilo halogenado; un grupo arilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilendioxi, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo alquilo halogenado; o un grupo heteroarilo que puede estar... [Seguir leyendo]

1.Un procedimiento para preparar un (S o R)-β-aminoácido ópticamente activo representado por la fórmula (II):

**(Ver fórmula)**

en la que R representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo dialquilamino, un grupo ciano o un grupo nitro; un grupo alquenilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo dialquilamino, un grupo ciano o un grupo nitro; un grupo alquinilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo dialquilamino, un grupo ciano o un grupo nitro; un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono que puede estar sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo dialquilamino, un grupo ciano o un grupo nitro; un grupo arilalquilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo arilalquiloxilo que tiene de 7 a 10 átomos de carbono, un grupo ariloxilo, un grupo alcoxialcoxilo, un grupo monoalquilamino, un grupo dialquilamino, un grupo acilamino, un grupo ciano o un grupo alquilo halogenado; un grupo arilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilendioxi, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo alquilo halogenado; o un grupo heteroarilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo alquilo halogenado, y * representa un átomo de carbono asimétrico, y un éster de (R o S)-β-aminoácido ópticamente activo representado por la fórmula (III):

**(Ver fórmula)**

en la que R tiene el mismo significado definido antes, R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo dialquilamino o un grupo ciano, y * representa un átomo de carbono asimétrico, con tal que tenga una configuración absoluta inversa a la del compuesto de fórmula (II), que comprende hacer reaccionar selectivamente agua y uno de los enantiómeros de un éster de β-aminoácido representado por la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en la que R y R1 tienen los mismos significados definidos antes, que es una mezcla racémica, en presencia de una lipasa en al menos un disolvente orgánico seleccionado entre el grupo constituido por un hidrocarburo alifático, un hidrocarburo aromático, un éter y una cetona, en el que la cantidad de agua que se debe usar es de 0,1 a 10 mol en relación a 1 mol del éster de β-aminoácido

que es una mezcla racémica. 2.El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la lipasa se origina de Burkholderia cepacia (Pseudomonas cepacia). 3.El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que están presentes en un sistema de reacción al menos una sal seleccionada entre una sal inorgánica seleccionada entre fosfato sódico y fosfato potásico, y una sal orgánica seleccionada entre acetato sódico, acetato amónico y citrato sódico.

4.El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que la lipasa se liofiliza en presencia de un tampón.

10 5.El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el tampón se selecciona entre el grupo constituido por una solución acuosa de fosfato sódico, una solución acuosa de fosfato potásico y una solución acuosa de acetato amónico. 6.El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 es un grupo metilo o un grupo etilo, cada uno de los cuales puede tener sustituyente(s).

7.El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R1 es un grupo sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxilo.

20 8.El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que un (S o R)-β-aminoácido ópticamente activo representado por la fórmula (II):

**(Ver fórmula)**

en la que R y R1 tienen el mismo significado definido antes y * representa un átomo de carbono asimétrico, y un éster de (R o S)-β-aminoácido ópticamente activo representado por la fórmula (III):

**(Ver fórmula)**

30 en la que R y R1 tienen el mismo significado definido antes, * representa un átomo de carbono asimétrico, con tal que tenga una configuracián absoluta inversa a la del compuesto de la fórmula (II), producidos por la reacción, se aisla cada uno de la mezcla. 9.El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el éster de (S o R)-β-aminoácido ópticamenente activo es un éster 2-alcoxietílico de (S o R)-β-aminoácido ópticamente activo representado por la fórmula (V):

**(Ver fórmula)**

40 en la que R tiene el mismo significado definido en la reivindicación 1, R2 representa un grupo alquilo y * representa un átomo de carbono asimétrico

10.Un éster 2-alcoxietílico de (S o R)-β-aminoácido ópticamente activo representado por la fórmula (V): en la que R representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono que puede estar sustituido con un

**(Ver fórmula)**

5 átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo dialquilamino, un grupo ciano o un grupo nitro; un grupo alquenilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo dialquilamino, un grupo ciano o un grupo nitro; un grupo alquinilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo dialquilamino, un grupo ciano o un grupo nitro; un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono que puede estar sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo dialquilamino, un grupo ciano o un grupo nitro; un grupo arilalquilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo arilalquiloxilo que tiene de 7 a 10 átomos de carbono, un grupo ariloxilo, un grupo alcoxialcoxilo, un grupo monoalquilamino, un grupo dialquilamino, un grupo acilamino, un grupo ciano o un grupo alquilo halogenado; un grupo arilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilendioxi, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo alquilo halogenado; o un grupo heteroarilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano o un grupo alquilo halogenado, R2 representa un grupo alquilo y * representa un átomo de carbono asimétrico,