DISPOSITIVOS MICROAGUJA Y MÉTODOS DE SU FABRICACIÓN.

Un dispositivo (10) para el transporte de moléculas o energía a través de barreras biológicas que comprende una pluralidad de microagujas huecas o porosas (12) que tienen un longitud entre 10 m y 1 mm,

donde al menos una parte del conducto de las microagujas (12) tiene una anchura entre unos 1 m y 200 m, y un sustrato (11) al que las microagujas están (12) unidas o formadas integramente, donde las microagujas (12) se extienden en un ángulo de una superficie del sustrato

Antecedentes de la Invención

Esta invención esta generalmente en el campo de los dispositivos para el transporte de moléculas terapéuticas o biológicas a través de barreras de tejidos, como para el suministro de medicamentos. 5

Numerosos medicamentos y agentes terapéuticos han sido desarrollados en la batalla contra enfermedades y trastornos. Sin embargo, una limitación frecuente de estos medicamentos es su suministro: cómo transportar medicamentos a través de barreras biológicas en el cuerpo (ej., la piel, la mucosa oral, barrera hematoencefálica), que normalmente no transportan medicamentos a tasas que sean terapéuticamente útiles u óptimas.

Los medicamentos son comúnmente administrados oralmente como pastillas o capsulas. Sin embargo, 10 muchos medicamentos no pueden ser suministrados de forma efectiva de este modo, debido a la degradación en el tracto gastrointestinal y/o eliminación por el hígado. Además, algunos medicamentos no se pueden difundir de forma efectiva a través de la mucosa intestinal. El cumplimiento del paciente puede también ser un problema, por ejemplo, en terapias que requieren que las pastillas sean tomadas a intervalos particulares durante un tiempo prolongado.

Otra técnica común para el suministro de medicamentos a través de una barrera biológica es la utilización de 15 una aguja, tal como las utilizadas en jeringas o catéteres estándar, para transportar medicamentos a través de la piel. Aunque eficaces para este propósito, las agujas generalmente causan dolor; lesiones locales en la piel en la zona de inserción; sangrado, lo cual incrementa el riesgo de transmisión de enfermedad; y una herida suficientemente grande para ser un sitio de infección. La retirada de los fluidos corporales, tales como para propósitos de diagnostico, utilizando una aguja convencional tiene estas mismas desventajas. Las técnicas de aguja en general también requieren la 20 administración por alguien capacitado en su utilización. La técnica de aguja es también indeseable para suministro controlado continuo de medicamentos a largo plazo.

De forma similar, los métodos actuales de toma de muestra de fluidos biológicos son invasivos y sufren de las mismas desventajas. Por ejemplo, las agujas no son preferidas para la utilización rutinaria frecuente, tal como la toma de muestras de glucosa en la sangre de un diabético o el suministro de insulina, debido a los daños vasculares 25 causados por los frecuentes pinchazos. No hay metodologías alternativas actualmente en uso. Alternativas a la aguja propuestas requieren el uso láser o calor para crear un orificio en la piel, la cual es incomodo, costoso, o no deseable para uso repetido.

Una técnica alternativa de suministro es el parche transdérmico, que generalmente se basa en la difusión del medicamento a través de la piel. Sin embargo, este método no es útil para muchos medicamentos, debido a su escasa 30 permeabilidad (i.e. propiedades de barrera eficaces) de la piel. La tasa de difusión depende en parte en el tamaño y hidrofilicidad de las moléculas de los medicamentos y el gradiente de concentración a través del estrato córneo. Pocos medicamentos tienen las propiedades fisicoquímicas necesarias para ser suministrados de forma efectiva a través de la piel por difusión pasiva. Iontoforesis, electroporación, ultrasonido, y calor (llamados sistemas activos) han sido utilizados en un intento de mejorar la tasa de suministro. Aunque proporcionando grados variables de mejora, estas técnicas no 35 son adecuadas para todos los tipos de medicamentos, al no proporcionar el nivel de suministro deseado. En algunos casos, son también dolorosas y poco convenientes o poco practicas para el suministro continuo controlado del medicamento durante un periodo de horas o días. Se han hecho intentos de diseñar dispositivos alternativos para la transferencia activa de medicamentos, o analito a medir, a través de la piel.

US 5, 457, 041 describe una serie de micro-agujas que se extiende desde un sustrato de apoyo y que tiene 40 partes en punta formadas y dimensionadas para (1) llevar una sustancia biológica y (2) perforar la superficie de un tejido objetivo y penetrar células objetivo dentro del tejido donde la sustancia biológica se transfiere desde la parte de la punta y se deposita dentro de las células objetivo.

Por ejemplo, U.S. Patent No. 5, 979, 326 a Godshall et al. y PCT WO 96/37256 por Silicon Microdevices, Inc. describen un aparato de suministro transdérmico de medicamento que incluye una porción de corte que tiene una 45 pluralidad de microprotrusiones, las cuales tienen paredes laterales rectas, que se extienden desde un sustrato que esta en comunicación con un deposito de medicamento. En operación, las microprotrusiones penetran en la piel hasta que son limitadas por una región de tope del sustrato y luego son movidas paralelas a la piel para crear incisiones. Debido a que las microprotrusiones son arrastradas a través de la piel, el dispositivo crea una herida lo suficientemente grande como para ser un foco de la infección. Canales en el sustrato adyacente a las microprotrusiones permiten al 50 medicamento desde el depósito fluir a la piel cerca del área afectada por las microprotrusiones. El simple hecho de crear una herida, en lugar de utilizar una aguja que transmite medicamento a través de un canal cerrado en el sitio de administración, también crea mas variabilidad en la dosis.

U.S. Patent No. 5, 250, 023 a Lee et al. describe un dispositivo de suministro transdérmico de medicamento, el cual incluye una pluralidad de agujas de piel que tienen un diámetro en el rango de 50 a 400

PCT WO 93/17754 por Gross et al. describe otro dispositivo de suministro transdérmico de medicamento que incluye un alojamiento que tiene un deposito de medicamento liquido y una pluralidad de elementos tubulares para el transporte de medicamento liquido dentro de la piel. Los elementos tubulares pueden estar en forma de agujas huecas que tienen diámetros interiores de menos de 1mm y un diámetro exterior de 1.0 mm.

Mientras que cada una de estos dispositivos tiene un uso potencial, sigue habiendo una necesidad de mejores 5 dispositivos de suministro de medicamento, que causen incisiones menores, suministren medicamento con mayor eficiencia (mayor suministro de medicamento por cantidad aplicada) y menos variabilidad de administración de medicamento, y/o sean mas fáciles de utilizar.

Es por tanto un propósito de la presente invención proporcionar un dispositivo de microaguja para suministro transdérmico relativamente indoloro, controlado, seguro, conveniente de una variedad de medicamentos. 10

Es otro propósito de la presente invención proporcionar un dispositivo de microaguja para el muestreo controlado de fluidos biológicos de un modo mínimamente invasivo, indoloro, y de manera conveniente.

Es todavía otro propósito de la presente invención proporcionar una formación de microagujas huecas para su uso en el suministro o detección de medicamentos o fluidos biológicos o moléculas.

Resumen de la Invención 15

Se proporcionan dispositivos de microaguja para el transporte de moléculas, incluyendo medicamentos y moléculas biológicas, a través del tejido, y métodos de fabricación de los dispositivos. Los dispositivos de microaguja permiten el suministro o eliminación de fluidos del cuerpo a tasas clínicamente relevantes a través de la piel u otras barreras de tejido, con un mínimo o ningún daño, dolor, o irritación al tejido. Las microagujas pueden estar formadas de una variedad de materiales, incluyendo materiales poliméricos o metales biodegradables o no biodegradables. En una 20 realización preferida, el dispositivo incluye un medio para asegurar temporalmente el dispositivo de microaguja a la barrera biológica para facilitar el transporte. El dispositivo preferentemente incluye además un medio para el control del fluido de material a través de las microagujas. Ejemplos representativos de estos medios incluyen el uso de membranas permeables, membranas impermeables fracturables, válvulas, y bombas, y medios eléctricos.

Son proporcionados... [Seguir leyendo]

1. Un dispositivo (10) para el transporte de moléculas o energía a través de barreras biológicas que comprende

una pluralidad de microagujas huecas o porosas (12) que tienen un longitud entre 10 m y 1 mm, donde al menos una parte del conducto de las microagujas (12) tiene una anchura entre unos 1 m y 200 m, y

un sustrato (11) al que las microagujas están (12) unidas o formadas integramente, donde las microagujas (12) se 5 extienden en un ángulo de una superficie del sustrato.

2. El dispositivo (10) de la reivindicación 1 donde el ángulo es de unos 90º.

3. El dispositivo (10) de la reivindicación 1 que está formado utilizando un molde microfabricado.

4. El dispositivo (10) de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 donde las microagujas (12) son huecas.

5. El dispositivo (10) de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 donde las microagujas (12) se forman por un método que 10 comprende los pasos:

(a) formar un micromolde que tiene paredes laterales que definen una superficie de las microagujas (12)

(b) depositar material en las paredes laterales para formar las microagujas huecas (12); y

(c) retirar el micromolde de las microagujas (12).

6. El dispositivo (10) de la reivindicación 5 que comprende además la formación del molde utilizando un láser para 15 eliminar selectivamente material.

7. El dispositivo (10) de la reivindicación 1 donde las microagujas (12) son fabricadas utilizando una técnica de micromecanizado seleccionada del grupo que consiste de litografía, grabado de plasma, grabado químico húmedo, grabado en seco, oxidación térmica del silicio, galvanoplastia, recubrimiento electrolítico, difusión de boro, difusión de fósforo, difusión de arsénico, difusión de antimonio, implantación de iones, deposición de película, pulverizado, 20 deposición química de vapor, epitaxia, anodización química, anodización electroquímica, micromoldeado, ablación por láser, y combinaciones de las mismas.

8. El dispositivo (10) de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 donde la longitud de las microagujas es entre unos 30 m y 200 m.

9. El dispositivo (10) de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 donde las microagujas (12) tienen un diámetro exterior 25 entre unos 10 m y unos 100 m.

10. El dispositivo (10) de la reivindicación 1 o 4 donde las microagujas huecas (12) tienen un diámetro interior entre unos 3 m y unos 100 m.

11. El dispositivo (10) de la reivindicación 1 donde las microagujas (12) son huecas y cada una comprende un extremo de base que se estrecha a un extremo de punta afilada, y donde la longitud de las microagujas (12) es entre unos 30 30 m y 200 m.

12. El dispositivo (10) de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 donde las microagujas (12) están formadas de un material seleccionado del grupo consistente de silicio, dióxido de silicio, metales, cerámicas, polímeros, y combinaciones de los mismos.

13. El dispositivo (10) de la reivindicación 12 donde las microagujas (12) están formados de un metal. 35

14. El dispositivo (10) de la reivindicación 12 donde el metal es seleccionado del grupo consistente de níquel, hierro, oro, titanio, estaño, cobre, acero inoxidable, platino, paladio y aleaciones de los mismos.

15. El dispositivo (10) de la reivindicación 12 donde el material es un polímero biodegradable seleccionado del grupo consistente de poli(acido hidroxi)s, polianhidridos, poli (orto) ésteres, poliuretanos, poli (ácido butírico)s, poli (ácido butírico)s, y poli (lactida-co-caprolactona)s. 40

16. El dispositivo (10) de la reivindicación 1 donde las microagujas (12) son microtubos.

17. El dispositivo (10) de la reivindicación 1 donde cada una de las microagujas (12) comprende un conducto que tiene un área transversal circular o no circular perpendicular al eje de la microaguja.

18. El dispositivo (10) de la reivindicación 1 donde las microagujas (12) cada una tiene una superficie exterior configurada o acanalada. 45

19. El dispositivo (10) de cualquiera de las reivindicaciones 1-18 donde las moléculas o energía se suministran desde una o mas cámaras o depósitos en conexión con al menos una de las microagujas (12).

20. El dispositivo (10) de la reivindicación 19 que comprende además un medio para el control de flujo de moléculas o energía a través de las microagujas (12).

21. El dispositivo (10) de la reivindicación 20 donde el medio es seleccionado del grupo consistente de membranas 5 permeables, membranas permeables fracturables, compuertas, válvulas, y bombas.

22. El dispositivo (10) de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 que comprende además un medio para fijar temporalmente el dispositivo de microaguja (10) a la barrera biológica.

23. El dispositivo (10) de la reivindicación 22 donde el medio de fijación es seleccionado del grupo consistente de collares, lengüetas, agentes adhesivos, y combinaciones de los mismos. 10

24. El dispositivo (10) de la reivindicación 1 donde el dispositivo es eletroquímicamente, térmicamente, mecánicamente o magnéticamente activo.

25. El dispositivo (10) de la reivindicación 1 donde la superficie de las microagujas (12) es formada o comprende un material para facilitar (i) el paso de las microagujas (12) a través de la barrera biológica o (ii) el paso de las moléculas a través de la barrera biológica por medio de las microagujas (12). 15

26. El dispositivo (10) de la reivindicación 1 donde las microagujas (12) constituyen un apoyo mecánico cuando se insertan en un tejido.

27. El dispositivo (10) de la reivindicación 26 donde el apoyo mecánico constituye un stent vascular o uretral.

28. El dispositivo (10) de la reivindicación 1 que comprende además un soporte flexible.

29. El dispositivo (10) de cualquiera de las reivindicaciones 1-28 que comprende además moléculas para ser liberadas o 20 suministradas.

30. El dispositivo (10) de la reivindicación 29 donde las moléculas son incorporadas y son liberadas de las microagujas (12) después que las microagujas (12) son administradas.

31. El dispositivo (10) de la reivindicación 30 las microagujas (12) están constituidas de un material biodegradable y cortadas en un lugar de administración. 25

32. Un método para fabricar el dispositivo de microaguja (10) de cualquiera de las reivindicaciones 1-31, el método comprendiendo:

la formación de una microaguja (12) utilizando una técnica de micromecanizado seleccionada del grupo consistente de litografía, grabado de plasma, grabado químico húmedo, grabado en seco, oxidación térmica del silicio, galvanoplastia, recubrimiento electrolito, difusión de boro, difusión de fósforo, difusión de arsénico, difusión de antimonio, implantación 30 de iones, deposición de película, pulverizado, deposición química de vapor, epitaxia, anodización química, anodización electroquímica, micromoldeado, ablación por láser, y combinaciones de las mismas.

33. Un método para la fabricación de un dispositivo (10) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 que tiene una pluralidad de microagujas huecas (12), y un sustrato al cual las microagujas (12) están unidas o constituidas integralmente, donde las microagujas (12) se extienden en un ángulo desde una superficie del sustrato, el método 35 comprende

la formación de microagujas (12) utilizando un micromolde que tiene flancos que definen una superficie de la microaguja.

34. El método de la reivindicación 33 donde uno o mas agujeros están definidos de forma fotolitográfica en un segundo sustrato, formando por ello el micromolde. 40

35. El método de la reivindicación 33 que comprende además aplicar de un metal, u otro material que tiene diferentes propiedades que el material que forma el molde, a los flancos para formar las microagujas huecas (12) y luego retirar el micromolde de la microaguja (12).

36. El método de la reivindicación 33 que comprende además llenar el micromolde con un material liquido que es endurecido en el molde para formar la microaguja. 45

37. El método de la reivindicación 36 la cual utiliza moldeado por inyección o moldeado por inyección de reacción.

38. El método de la reivindicación 36 donde el micromolde es fabricado formando un molde de un inserto de moldeo.

39. El método de la reivindicación 38 donde el molde o el inserto de moldeo es formado de un epoxi o un polidimetilsiloxano.

40. El método de la reivindicación 38 o 39 donde el inserto de moldeo es una matriz de microagujas (12).

41. El método de la reivindicación 40 para la formación de microagujas huecas (12), que comprende los pasos de

(a) recubrir un material retirable sobre la matriz para cubrir las microagujas (12) del inserto de moldeo, 5

(b) retirar una parte de la capa del material retirable para exponer las puntas de las microagujas (12) del inserto de moldeo, y

(c) retirar el inserto de moldeo para producir un micromolde.

42. El método de la reivindicación 41 que comprende además

(d) aplicar un metal, u otro material que tiene propiedades distintas del material que constituye el molde, sobre el 10 micromolde para formar las microagujas, y

(e) retirar el micromolde de las microagujas (12).

43. El método de la reivindicación 33 donde el micromolde es formado por estampado.

44. El método de la reivindicación 33 donde el microlmolde es formado utilizando un láser para eliminar de forma selectiva el material. 15

45. Un método para la fabricación de microagujas huecas o microtubos (12) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 que comprende

(a) formar una mascara en un sustrato,

(b) retirar selectivamente el sustrato para formar la forma de la microaguja (12) o microtubo, y

(c) hacer un agujero hueco en la forma de la microaguja o microtubo. 20

46. El método de la reivindicación 45 donde el agujero se hace antes de la formación de las paredes exteriores de la microaguja o microtubo (12).

47. El método de la reivindicación 45 donde el agujero se hace después de la formación de la forma de la microaguja o microtubo (12).

48. El método de la reivindicación 45 para la formación de microagujas donde la forma de la microaguja es formada por 25 paredes exteriores afiladas del sustrato.

49. El método de la reivindicación 44 donde son formados agujeros afilados moviendo el láser respecto al micromolde.