DERIVADOS DE BIS (1-AZIRIDINO-1-HIDROXIIMINOMETILO, PROCEDIMIENTOS PARA SU FABRICACIÓN Y SU USO COMO ANTINEOPLÁSICO.

Derivados de 1-aziridino-1-hidroxiiminometilo de la fórmula general I en la queR significa cualquier resto orgánico capaz de unir covalentemente dos agrupaciones de aziridinoxima y está seleccionado de entre un enlace sencillo,

alcanos o heteroalcanos, lineales o ramificados y saturados o insaturados, con hasta 6 átomos de carbono y con hasta cuatro heteroátomos, cicloalcanos C3-C8, que están sustituidos, dado el caso, con restos alquilo C1-C6 de cadena corta, alcoxi C1-C6, nitro, amino, amino monosustituido y/o halógeno, compuestos heterocíclicos con 3 a 6 átomos de anillo y hasta cuatro heteroátomos, compuestos aromáticos con hasta 8 átomos de anillo, que están sustituidos, dado el caso, con restos ciano, hidroxilo, alquilo C1-C6 de cadena corta, alcoxi C1-C6, nitro, amino, amino monosustituido, trihalogenoalquilo y/o halógeno, heteroarilos con 3 a 7 átomos de anillo y hasta cuatro heteroátomos R1 y R2 representan independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno o un grupo -CH3, -C2H5, -CN, -COOH, -COOCH3, -CO0C2H5,-CONH2 o-C6H5 y n es el número entero 2, con la excepción de 1,2-bis-(aziridin-N-il)glioxima y 1,2-bis-(2-metilaziridin-N-il)glioxima

Derivados de bis(1-aziridino-1-hidroxiiminometilo), procedimientos para su fabricación y su uso como antineoplásico.

La presente invención se refiere a derivados de 1-aziridino-1-hidroxiiminometilo, a procedimientos para su fabricación y a medicamentos que contienen estos compuestos.

En el estado de la técnica sólo se conoce hasta la fecha un bisaziridinoxima de la fórmula 1 (Andrianov, V.G., Eremeev, A.V., Zh. Org. Khim. (1991), 27, 112-16; Eremeev, A.V., Piskunova, I.P., Andrianov, V.G., Liepins, E., Khim, Geterotsikl. Soedin (1982), (4) 488-94; Musluoglu, E., Ahsen, V., J. Chem. Research (S) (1999), 142-143).

No se ha informado hasta la fecha de las propiedades biológicas de este compuesto 1-1'-[1,2-bis-(hidroximino)-1,2 etanodiil]bis-aziridina (1) o de su uso como medicamento.

Además, se conocen del documento DE-OS 21 32 598, entre otros, mono-aziridinoximas, que se usan como herbicidas. En el documento WO 97/16439 se también describen aziridinoximas que se usan para el tratamiento de enfermedades que tienen relación con la función del sistema de chaperonas. No obstante, no se han descrito de ningún modo bis-, tris- o tetra-aziridinoximas.

En el documento WO 84/04523 se describen derivados de azidirino de tetrámeros ciclofosfacenos con la fórmula general N₄P₄Cl_8-nAz_n con n = 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7

T. J. Bardos y M. E. Perlman describen en el documento US 4.617.398 compuestos de fosfoaziridina que son útiles en el tratamiento de tumores.

A. C. Sartorelli y T-.S. Lin describen en el documento US 4.806.531 derivados de sulfonato de 2,3-bis-(aziridinil)-1,4-naftoquinona, que presentan actividad antineoplásica.

Además, P. S. Callery y col. describen en el documento US 5.612.329 una diaziridinilpoliamina como agente anticanceroso.

Es objeto de la presente invención proporcionar nuevos derivados de 1-aziridino-1-hidroxiiminometilo de la fórmula general I

así como un procedimiento para su fabricación. Otro objeto es proporcionar medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula general I.

En la fórmula general I, R significa cualquier resto orgánico capaz de unir covalentemente dos agrupaciones de aziridinoxima, y se selecciona de entre un enlace sencillo, alcanos o heteroalcanos, lineales o ramificados y saturados o insaturados, con hasta 6 átomos de carbono y con hasta cuatro heteroátomos, cicloalcanos C₃-C₈, que están sustituidos, dado el caso, con restos alquilo C₁-C₆ de cadena corta, alcoxi C₁-C₆, nitro, amino, amino monosustituido y/o halógeno, compuestos heterocíclicos con 3 a 6 átomos de anillo y hasta cuatro heteroátomos, compuestos aromáticos con hasta 8 átomos de anillo, que están sustituidos, dado el caso, con restos ciano, hidroxilo, alquilo C₁-C₆ de cadena corta, alcoxi C₁-C₆, nitro, amino, amino monosustituido, trihalogenoalquilo y/o halógeno y heteroarilos con 3 a 7 átomos de anillo y hasta cuatro heteroátomos, R₁ y R₂ representan independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno o un grupo -CH₃, -C₂H₅, -CN, -COOH, -COOCH₃, -CO0C₂H₅,-CONH₂ o-C₆H₅ y n es el número entero 2, con la excepción de 1,2-bis-(aziridin-N-il)glioxima y 1,2-bis-(2-metilaziridin-N-il)glioxima.

A este respecto, es particularmente preferente que el cuerpo básico R esté seleccionado de entre enlace sencillo, metilo, etano, eteno, etino, propano, isopropano, butano, isobutano, sec-butano, pentano, isopentano, neopentano, hexano, azina, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, pirrol, pirrolina, pirrolidina, imidazol, imidazolina, pirazolidina, tiazol, tiazolina, tiazolidina, isotiazol, isotiazolina, isotiazolidina, benzotiazol, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, oxazol, oxazolina, oxazolidina, benzoxazol, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, piperidina, piperazina, pirimidina, morfolina, dihidropirano, tetrahidropirano, piridazina, benceno, furoxano, imidazolidina, pirazol, pirazolina, piridina y su N-óxido, dihidropiridina, pirazina. A este respecto, está claro que los heteroátomos correspondientes están situados en cualquier posición en el anillo.

Además, es preferente que R₁ y R₂ sean independientemente uno de otro átomos de hidrógeno o representen un resto -CONH₂.

Son muy particularmente preferentes 2,6-bis-(1-aziridino-1-hidroxiiminometil)piridina (6), 1,4-bis-(1-aziridino-1-hidroxiiminometil)benceno (7), 1,4-di-(α-2-carbamoilaziridino-α-hidroxiiminometil)-benceno (8), 1,3-bis-(1-aziridino-1-hidroxiiminometil)benceno (9), 1,3-di-(α-2-carbamoilaziridino-α-hidroxiiminometil)-benceno (11), 2,6-di-(α-2-carbamoilaziridino-α-hidroxiiminometil)-piridina (12), 3,5-bis-(1-aziridino-1-hidroxiiminometil)piridina (13), 2,5-bis-(1-aziridino-1-hidroxiiminometil)piridina (14), 2,4-bis-(1-aziridino-1-hidroxiiminometil)piridina (15), 2,5,-bis-(1-aziridino-1-hidroxiiminometil)furano (16), 3,4-bis-[(aziridinil-1)-hidroxiiminometil]furoxano (17), bis-(2-metoxicarbonil-aziridino)glioxima (18), bis-(2-carbamoilaziridino)glioxima (19), 2,2'-azinobis(1-aziridino-1-hidroxiimino)propano (20) y 2,2'-azinobis[1-(2-carbamoilaziridino)-1-hidroxi-imino]propano (21).

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para fabricar derivados de 1-aziridino-1-hidroxiiminometilo de acuerdo con la invención, haciendo reaccionar de un modo conocido por sí mismo un compuesto de halógeno de la fórmula general II

en la que R y n tienen los significados indicados anteriormente, con un derivado de aziridina de la fórmula general III

en la que R₁ y R₂ tienen el significado indicado anteriormente.

Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención pueden prepararse según el esquema de síntesis 1 de un modo conocido por sí mismo. Con este fin, se convierten nitrilos de la fórmula general IV en las carboxamidoximas de la estructura general VI mediante reacción con clorhidrato de hidroxilamina. Mediante diazotización en medio clorhídrico se obtienen las oximas cloradas de la estructura II que, a continuación, mediante reacción con aziridinas de la fórmula III se pueden convertir en los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención. Alternativamente, como se indica en el esquema de reacción 1, puede llevarse a cabo la síntesis partiendo de ácidos carboxílicos V mediante procedimientos estándar descritos en la bibliografía. El procedimiento experimental se indica en los ejemplos para la secuencia IV rightarrow VI rightarrow II rightarrow I.

Esquema de reacción 1

Otro objeto de la presente invención son medicamentos, caracterizados por un contenido en el compuesto según la fórmula general I.

También son objeto de la presente invención medicamentos para aplicación oral, rectal, subcutánea, intravenosa o intramuscular, que contienen, además de los vehículos y diluyentes habituales, un compuesto de la fórmula general I como principio activo.

Las formas de preparación adecuadas y su preparación son conocidas en sí mismas y se describen por ejemplo en "Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis", Springer Verlag - Berlin - Heidelberg, 1991, Volumen 2, página 622 y siguientes.

Los medicamentos de la invención se preparan usando los vehículos o los diluyentes sólidos o líquidos habituales y los coadyuvantes de uso técnico-farmacéutico habitual correspondientes al modo de aplicación deseado con una dosificación adecuada de una manera conocida....

1. Derivados de 1-aziridino-1-hidroxiiminometilo de la fórmula general I

en la que

R significa cualquier resto orgánico capaz de unir covalentemente dos agrupaciones de aziridinoxima y está seleccionado de entre

un enlace sencillo, alcanos o heteroalcanos, lineales o ramificados y saturados o insaturados, con hasta 6 átomos de carbono y con hasta cuatro heteroátomos, cicloalcanos C₃-C₈, que están sustituidos, dado el caso, con restos alquilo C₁-C₆ de cadena corta, alcoxi C₁-C₆, nitro, amino, amino monosustituido y/o halógeno,

compuestos heterocíclicos con 3 a 6 átomos de anillo y hasta cuatro heteroátomos, compuestos aromáticos con hasta 8 átomos de anillo, que están sustituidos, dado el caso, con restos ciano, hidroxilo, alquilo C₁-C₆ de cadena corta, alcoxi C₁-C₆, nitro, amino, amino monosustituido, trihalogenoalquilo y/o halógeno,

heteroarilos con 3 a 7 átomos de anillo y hasta cuatro heteroátomos

R₁ y R₂ representan independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno o un grupo -CH₃, -C₂H₅, -CN, -COOH, -COOCH₃, -CO0C₂H₅,-CONH₂ o-C₆H₅ y n es el número entero 2,

con la excepción de 1,2-bis-(aziridin-N-il)glioxima y 1,2-bis-(2-metilaziridin-N-il)glioxima.

2. Derivados de 1-aziridino-1-hidroxiiminometilo de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el cuerpo básico R está seleccionado de entre enlace sencillo, metilo, etano, eteno, etino, propano, isopropano, butano, isobutano, sec-butano, pentano, isopentano, neopentano, hexano, azina, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, pirrol, pirrolina, pirrolidina, imidazol, imidazolina, pirazolidina, tiazol, tiazolina, tiazolidina, isotiazol, isotiazolina, isotiazolidina, benzotiazol, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, oxazol, oxazolina, oxazolidina, benzoxazol, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, piperidina, piperazina, pirimidina, morfolina, dihidropirano, tetrahidropirano, piridazina, benceno, furoxano, imidazolidina, pirazol, pirazolina, piridina y su N-óxido, dihidropiridina, pirazina.

3. Derivados de 1-hidroxiiminometilo de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R₁ y R₂ representan independientemente uno de otro átomos de hidrógeno o un resto -CONH₂.

4. Derivados de 1-aziridino-1-hidroxiiminometilo de acuerdo con la reivindicación 1, es decir

2,6-Bis-(1-aziridino-1-hidroxiiminometil)piridina (6),

1,4-Bis-(1-aziridino-1-hidroxiiminometil)benceno (7),

1,4-Di-(α-2-carbamoilaziridino-α-hidroxiiminometil)-benceno (8),

1,3-Bis-(1-aziridino-1-hidroxiiminometil)benceno (9)

1,3-Di-(α-2-carbamoilaziridino-α-hidroxiiminometil)-benceno (11),

2,6-Di-(α-2-carbamoilaziridino-α-hidroxiiminometil)-piridina (12),

3,5-Bis-(1-aziridino-1-hidroxiiminometil)piridina (13),

2,5-Bis-(1-aziridino-1-hidroxiiminometil)piridina (14),

2,4-Bis-(1-aziridino-1-hidroxiiminometil)piridina (15),

2,5-Bis-(1-aziridino-1-hidroxiiminometil)furano (16),

3,4-Bis-[(aziridinil-1)-hidroxiiminometil]furoxano (17),

Bis-(2-metoxicarbonilaziridino)glioxima (18),

Bis-(2-carbamoilaziridino)glioxima (19),

2,2'-Azinobis(1-aziridino-1-hidroxiimino)propano (20) y

2,2'-Azinobis[1-(2-carbamoilaziridino)-1-hidroxiimino]propano (21).

5. Procedimiento para preparar derivados de 1-aziridino-1-hidroxiiminometilo de acuerdo con la reivindicación 1, haciendo reaccionar de un modo conocido por sí mismo un compuesto de halógeno de la fórmula general II

en la que R y n tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un derivado de aziridina de la fórmula general III

en la que R₁ y R₂ tienen el significado indicado en la reivindicación 1.

6. Medicamento, caracterizado por un contenido en un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a 4.

7. Uso de derivados de 1-aziridino-1-hidroxiiminometilo de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de tumores o de enfermedades cancerosos.

8. Uso de 1-1'-[1,2-bis-(hidroxiimino)-1,2-etanodiilo]bis-aziridina para fabricar medicamentos para el tratamiento de tumores o de enfermedades cancerosos.