Utilización de un compuesto para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de una enfermedad inflamatoria,

en la que el compuesto presenta la fórmula (I)

Utilización de metabolitos de bupropión para el tratamiento de los trastornos inflamatorios.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a la utilización de metabolitos de bupropión para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los trastornos inflamatorios.

Antecedentes de la invención

Los episodios inflamatorios de origen inmunitario son una causa significativa de muchas enfermedades inflamatorias crónicas en las que la inflamación prolongada causa la destrucción tisular y produce extensos daños y la insuficiencia eventual del órgano afectado. La causa de estas enfermedades es desconocida, así que con frecuencia se denomina inmunitaria, ya que parece originarse en una propia conexión del sistema inmunitario de la persona. Las enfermedades incluyen las que implican a múltiples órganos, tales como el lupus eritematoso generalizado (SLE) y la esclerodermia. Otros tipos de enfermedad autoinmunitaria pueden implicar tejidos u órganos específicos tal como el tejido musculoesquelético (artritis reumatoide, espondiloartritis anquilosante), el tubo digestivo (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), el sistema nervioso central (enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, enfermedad de la neurona motora, enfermedad de Parkinson y síndrome de la fatiga crónica), las células beta pancreáticas (diabetes mellitus dependiente de insulina), las glándulas suprarrenales (enfermedad de Addison), los riñones (síndrome de Goodpasture, nefropatía de IgA, nefritis intersticial), las glándulas exocrinas (síndrome de Sjögren y pancreatitis autoinmunitaria) y la piel (psoriaris y dermatitis atópica).

Además, existen enfermedades inflamatorias crónicas cuya etiología es más o menos conocida pero cuya inflamación es también crónica y sin remisión. Éstas además presentan una destrucción masiva del tejido/órgano e incluyen enfermedades tales como osteoartritis, enfermedad periodontal, nefropatía diabética, neumopatía obstructiva crónica, arteriosclerosis, enfermedad del injerto contra el hospedador, enfermedad inflamatoria pélvica crónica, endometriosis, hepatitis crónica y tuberculosis. En estas enfermedades, la destrucción del tejido con frecuencia daña la función del órgano, dando como resultado reducciones progresivas en la calidad de vida y la insuficiencia de órganos. Estas dolencias son una causa principal de enfermedad en el mundo en desarrollo y son poco tratadas por las terapias actuales.

La inflamación de las estructuras cutáneas (dermatitis) es un conjunto común de enfermedades que incluye la queratosis actínica, acné rosácea, acné vulgar, dermatitis alérgica de contacto, angioedema, dermatitis atópica, penfigoide vesicular, reacciones cutáneas por fármacos, eritema multiforme, lupus eritematoso, fotodermatitis, psoriasis, artritis psoriásica, esclerodermia y urticaria. Estas enfermedades se tratan utilizando una amplio conjunto de terapias muchas de las cuales presentan efectos secundarios muy graves.

Los tratamientos actuales que modifican enfermedades (si existen) para enfermedades de origen inmunitario incluyen anticuerpos neutralizantes, citotóxicos, corticoesteroides, inmunosupresores, antihistamínicos y antimuscarínicos. Estos tratamientos están asociados con frecuencia a vías de administración inconvenientes y a efectos secundarios graves, que conducen a cuestiones de cumplimiento. Además, determinadas clases de fármacos son sólo eficaces para determinados tipos de enfermedades inflamatorias, por ejemplo antihistaminas para la rinitis.

El bupropión es un antidepresivo comercializado con inhibición de la reabsorción de la serotonina y la noradrenalina como mecanismo central de su acción. En la bibliografía se describe que los metabolitos de bupropión tienen utilidad terapéutica en varias enfermedades del sistema nervioso central.

Sumario de la invención

Sorprendentemente, se ha observado que los metabolitos seleccionados de bupropión son moduladores de citocinas y poseen propiedades antiinflamatorias. Según la presente invención una enfermedad inflamatoria, por ejemplo descrita anteriormente, se trata mediante la utilización de un compuesto de fórmula general (I)

o una sal del mismo.

Descripción de la invención

Aunque el propio bupropión tiene actividad moduladora de citocina muy débil en el modelo de liberación de citocina inducido por liposoma, los compuestos de fórmula (I) son moduladores de citocina sorprendentemente potentes. El bupropión es metabolizado de manera no estereoselectiva en cuatro enantiómeros de fórmula (I), pero estos compuestos representan una proporción relativamente pequeña del metabolismo total del fármaco precursor.

Los compuestos para utilización en la invención son quirales, y se sobreentenderá que la presente invención incluye cualquier diastereómero y enantiómero de (I). Un diastereómero y enantiómero preferido de (I) tiene poca o ninguna actividad de reabsorción de monoamina pero presenta potente actividad moduladora de citocina. Estas actividades pueden determinarse mediante la utilización de los ensayos in vitro e in vivo apropiados. Los compuestos particularmente preferidos incluyen el par eritro de diastereómeros y los eritro enantiómeros individuales. Estos compuestos particularmente preferidos son (1S,2R)-eritro-2-(1,1-dimetiletil)amino-1-(3-clorofenil)propan-1-ol y (1R,2S)-eritro-2-(1,1-dimetiletil)amino-1-(3-clorofenil)propan-1-ol. Se sobreentiende que los compuestos para utilización en la invención incluyen sales farmacéuticamente activas, por ejemplo el hidrocloruro.

Los compuestos de fórmula (I) según la invención se utilizan para tratar enfermedades que incluyen, pero no son exclusivas de, las enfermedades autoinmunitarias que implican múltiples órganos, tales como el lupus eritematoso diseminado (SLE) y la esclerodermia, tejidos u órganos específicos tal como el tejido musculoesquelético (artritis reumatoide, espondiloartritis anquilosante), tubo digestivo (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), el sistema nervioso central (enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, enfermedad de la neurona motora, enfermedad de Parkinson y síndrome de fatiga crónica), las células beta pancreáticas (diabetes mellitus dependiente de insulina), las glándulas suprarrenales (enfermedad de Addison), los riñones (síndrome de Goodpasture, nefropatía de IgA, nefritis intersticial), las glándulas exocrinas (síndrome de Sjögren y pancreatitis autoinmunitaria) y la piel (psoriasis y dermatitis atópica), enfermedades inflamatorias crónicas tales como osteoartritis, enfermedad periodontal, nefropatía diabética, neumopatía obstructiva crónica, arteriosclerosis, enfermedad del injerto contra el hospedador, enfermedad inflamatoria pélvica crónica, endometriosis, hepatitis crónica y tuberculosis, hipersensibilidades (tipo I) mediadas por IgE tales como rinitis, asma, anafilaxia y dermatitis. Los procesos de dermatitis incluyen la queratosis actínica, acné rosácea, acné vulgar, dermatitis alérgica de contacto, angioedema, dermatitis atópica, penfigoide vesicular, reacciones cutáneas por fármacos, eritema multiforme, lupus eritematoso, fotodermatitis, psoriasis, artritis psoriásica, esclerodermia y urticaria. Pueden tratarse también enfermedades oculares, tales como la retinopatía diabética, la degeneración macular, membrana neovascular coroidea, edema macular cistoideo, membrana epirretiniana, orificio macular, xeroftalmia, uveítis y conjuntivitis.

Estos compuestos pueden utilizarse según la invención cuando al paciente se le administra también o en combinación con otro agente terapéutico seleccionado de entre corticoesteroides (incluyendo los ejemplos cortisol, cortisona, hidrocortisona, dihidrocortisona, fludrocortisona, prednisona, prednisolona, deflazacort, flunisolida, beconasa, metilprednisolona, triamcinolona, betametasona y dexametasona), fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad (DMARD) (incluyendo los ejemplos azulfidina, aurotiomalato, bucilamina, clorambucilo, ciclofosfamida, leflunomida, metotrexato, mizoribina, penicilamina y sulfasalazina), inmunosupresores (incluyendo los ejemplos azatioprina, ciclosporina, micofenolato), inhibidores de COX (incluyendo los ejemplos aceclofenaco, acematicina, alcofenaco, alminoprofeno, aloxipirina, amfenaco, aminofenazona, antrafenina, aspirina, azapropazona, benorilato, benoxaprofeno, bencidamina, bitibufeno, cecoxib, clortenoxacina, salicilato...

1. Utilización de un compuesto para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de una enfermedad inflamatoria, en la que el compuesto presenta la fórmula (I)

o una sal del mismo.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que la enfermedad es una enfermedad degenerativa crónica tal como la artritis reumatoide, la osteoartritis o la osteoporosis.

3. Utilización según la reivindicación 1, en la que la enfermedad es una enfermedad desmielinizante crónica tal como la esclerosis múltiple.

4. Utilización según la reivindicación 1, en la que la enfermedad es una enfermedad respiratoria tal como el asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

5. Utilización según la reivindicación 1, en la que la enfermedad es una enfermedad intestinal inflamatoria tal como la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn.

6. Utilización según la reivindicación 1, en la que la enfermedad es una enfermedad dermatológica tal como la psoriasis, la esclerodermia o la dermatitis atópica.

7. Utilización según la reivindicación 1, en la que la enfermedad es una enfermedad dental tal como la enfermedad periodontal o la gingivitis.

8. Utilización según la reivindicación 1, en la que la enfermedad es una nefropatía diabética, nefritis lúpica, nefropatía de IgA, glomerulonefritis, lupus eritematoso sistémico o enfermedad del injerto contra el hospedador.

9. Utilización según la reivindicación 1, en la que la enfermedad es una enfermedad oftálmica.

10. Utilización según la reivindicación 9, en la que la enfermedad oftálmica es la degeneración macular relacionada con la edad, la retinopatía diabética, la membrana neovascular coroidea, el edema macular cistoideo, la membrana epirretiniana, el orificio macular, la xeroftalmia o la uveítis.

11. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el compuesto es una mezcla racémica o no racémica de un par de diastereómeros.

12. Utilización según la reivindicación 11, en la que el compuesto es una mezcla racémica o no racémica del par eritro de diastereómeros.

13.Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el compuesto es el (1S,2R)-eritro-2-(1,1-dimetiletil)amino-1-(3-clorofenil)propan-1-ol o el (1R,2S)-eritro-2-(1,1-dimetiletil)amino-1-(3-clorofenil)propan-1-ol.

14. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que al sujeto del tratamiento se le administra asimismo otro agente terapéutico seleccionado de entre fármacos corticoesteroides, citotóxicos, antibióticos, inmunosupresores o antiinflamatorios no esteroideos.

15. Utilización según la reivindicación 14, en la que el compuesto (I) y dicho otro agente se proporcionan en combinación.